Proposed Histologic Criteria for Subgrading High-grade Urothelial Carcinoma: A Multiobserver Reproducibility Study
本研究建立了并验证了将高级别尿路上皮癌细分为 G2 和 G3 类别的可重复组织学标准，展示了不同经验水平的病理学家之间存在中度观察者间一致性，并确定了与肿瘤进展相关的特定形态学特征。
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在人体内部，膀胱是一个简单的、具有伸缩性的囊袋，旨在储存尿液。但当这个囊袋的内壁细胞开始失控生长时，就会形成一种被称为尿路上皮癌的癌症。对于治疗这种疾病的医生来说，最关键的问题不仅在于癌症是否存在，还在于它的侵袭性可能有多强。这种被称为“分级”的评估，起到了治疗指南的作用。低级别肿瘤往往生长缓慢，并停留在膀胱内壁；而高级别肿瘤则更加混乱，容易向更深的肌肉壁扩散，并可能危及生命。目前，病理学家——即在显微镜下检查组织的医生——将这些肿瘤分为两个主要类别：低级别和高级别。虽然这一系统比旧方法更好，但它留下了一个显著的空白。“高级别”这个类别就像一个拥挤的房间，里面包含了行为模式截然不同的肿瘤，但它们却都被以同样的紧迫程度进行对待。这种缺乏细微差别的情况，使得医生很难准确预测哪些患者需要进行侵略性手术，而哪些患者可以通过较少侵入性的护理进行管理。
洛伊拉大学医学中心（Loyola University Medical Center）的一个研究小组致力于研究是否能为这个拥挤的房间带来秩序。他们提出了一个简单的问题：在广义的高级别膀胱癌类别中，是否存在独特的、可见的模式，能让医生将中等危险程度的肿瘤与真正危险的肿瘤区分开来？为了寻找答案，他们回顾了100份已经被诊断为高级别的存档膀胱活检样本。四名病理学家（其资历从实习医生到资深专家不等）独立检查了每一张切片。他们的目标是观察他们是否能够一致地将这些肿瘤分为两个新的亚组：一个“2级”组（即虽为高级别但严重程度较低）和一个“3级”组（即最具侵袭性的类型）。他们并没有依赖单一的意见；相反，他们记录了在细胞中观察到的具体视觉细节，例如细胞核（细胞的控制中心）的大小差异程度、颜色的深浅，以及细胞是否失去了原有的有序排列。
研究人员发现，病理学家确实可以就这种划分达成一致。在共同审查病例以解决任何分歧后，他们将69个肿瘤归类为更严重的3级，将31个归类为稍轻的2级。四位医生之间的共识度很高，在92%的病例中达成了多数投票一致。该研究确定了一套可靠指示3级肿瘤的特定视觉线索。这些线索包括：细胞的大小和形状呈现出极大的差异、细胞核明显比正常情况下更大且颜色更深，以及完全失去了健康组织通常维持的组织结构。坏死（即死亡组织的出现）以及更高比例的分裂细胞也指向了更具侵袭性的类别。有趣的是，研究人员注意到，具有鳞状分化（一种使膀胱内壁看起来更像皮肤的细胞变化）的肿瘤几乎总是最危险的那种类型。
为了确保这些规则在现实世界中有效，该团队在第二组包含39名患者（其肿瘤涵盖低级别和高级别）的样本上进行了测试。同一组医生应用了新的标准，结果是一致的。一致性保持得很好，这表明这些视觉规则并非某一组特定医生的偶然发现，而是可以在不同经验水平的医生之间重复实现的。研究还观察了那些初始病情为非侵袭性患者的预后情况。在最初的肿瘤后来被发现进展为肌肉侵袭性癌症的患者中，绝大多数在最初都被归类为严重的3级类型。这种联系表明，新的亚级分类系统可能有助于医生更早地发现这些“定时炸弹”。
然而，研究人员谨慎地表示，这并不是一个最终的解决方案。他们承认，最初的患者群体中包含了一些晚期疾病患者，这可能会使结果向更严重的端点偏移。此外，尽管视觉模式是清晰的，且医生们达成了一致，但该研究并未对足够多的患者进行足够长时间的追踪，以证明这一新系统是否能明确地挽救生命或改变生存率。这项工作是一项概念验证，证明了混乱的高级别类别可以通过肉眼在显微镜下观察到的特征，被分解为更精确、可重复的组别。它为一种更精细的观察膀胱癌的方法提供了一个潜在框架，这种方法最终可能有助于根据每个肿瘤的具体威胁程度来定制治疗方案，但它目前仍是一个有待进一步大规模测试以确认其完整价值的提议。
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