TNF-α Induces CCL28-Mediated Recruitment of Th22 Cells in Hepatocellular Carcinoma
本研究阐明了 TNF-α 通过激活 NF-κB 通路以调控 CCR10 表达，从而促进 CCL28 介导的趋化作用，进而促进肝细胞癌中 Th22 细胞的招募，并在肿瘤免疫微环境中建立正反馈循环。
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肝脏是一个具有韧性的器官，但当它成为一种被称为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）的特定类型癌症的发生地时，身体的内部防御系统往往会转而攻击自身。这种疾病并非在真空中生长；它在被称为肿瘤微环境（tumor microenvironment）的复杂细胞、化学物质和信号组成的“邻里”中繁衍。在这个拥挤的空间里，免疫系统会派出专门的士兵，包括一种被称为T细胞的白细胞，来对抗感染。然而，其中一些细胞会被误导，转而帮助肿瘤生长而非摧毁它。Th22细胞就是这样的一类特殊的T细胞亚群。虽然这些细胞通常有助于修复受损组织，但在肝癌的背景下，它们似乎大量聚集在肿瘤周围，潜在地推动了肿瘤的扩张。科学家们面临的核心谜题一直是：癌症细胞究竟是如何召唤这些特定的“助手”来到其位置的，以及它们使用了什么样的信号来将它们留在那里的。
来自中国多家医院和大学的一个研究小组致力于通过追踪肝癌细胞与这些免疫细胞之间的通信路径来解开这个谜题。他们首先观察了刚被诊断出患有此类肝癌的患者血液，并将其与健康人群的血液进行了对比。他们发现了一个明显的差异：患者体内那些用于构建新防御能力的原始、未经训练的免疫细胞显著减少，而已经处于活跃状态的特定Th22细胞数量却大幅增加。与此同时，患者血液中含有高水平的一种名为CCL28的化学信使。这种化学物质就像一个灯塔，旨在吸引那些表面带有特定受体（或称“天线”）的细胞，这种受体被称为CCR10。研究人员怀疑，癌细胞正是利用这个“灯塔”将Th22细胞拉入肿瘤内部。
为了验证这一想法，科学家们在实验室中利用肝癌细胞和免疫细胞进行了实验。他们发现，一种常见的炎症信号——一种被称为TNF-α的蛋白质——充当了开启整个过程的“开关”。当研究人员将健康的免疫细胞暴露于这种信号下时，这些细胞会改变身份，从未经训练的细胞转化为癌症所青睐的那种特定Th型Th22细胞。与此同时，癌细胞本身也会对这种相同的信号做出反应，产生更多的CCL28“灯塔”；而免疫细胞则会对该信号做出反应，在自身表面构建更多的CCR10“天线”。这创造了一个完美的招募设置：癌细胞通过化学信号大声呼救，而免疫细胞由于增加了接收信号的“天线”，变得更擅长倾听，并向信号源移动。
随后，研究团队深入研究了免疫细胞是如何知道要构建更多这些“天线”的。他们发现，炎症信号TNF-α会激活细胞内一个被称为NF-κB的主控制通路。该通路会将一个特定的控制部件——一种名为p65的蛋白质——送入细胞的指挥中心，即细胞核。一旦进入细胞核，p65就会直接附着在CCR10天线的遗传指令上，并命令细胞开始制造更多的天线。研究人员通过展示：如果阻断p65进入细胞核，即使存在炎症信号，细胞也会停止制造额外的天线，从而证实了这一点。他们还证明了天线的增加并不是因为旧的天线存活时间变长，而是因为细胞正在以更快的速度主动构建新的天线。
最后，研究人员测试了这一系列事件是否真的导致了免疫细胞向癌症移动。他们设计了一个迁移实验，将免疫细胞放置在肝癌细胞层上方。在正常情况下，免疫细胞会向下移动向癌症。然而，当研究人员沉默（silence）产生CCL28灯塔的基因，或者阻断免疫细胞上的CCR10天线时，这种移动就停止了。免疫细胞不再感受到那种“拉力”。这证实了癌细胞是通过释放CCL28化学物质来招募这些特定的Th22细胞的，而这些细胞恰好被编程为能够接收该信号。
这项研究揭示了一个帮助肿瘤生长的持续循环。癌细胞释放炎症信号，从而创造出更多的Th22细胞和更多的“灯塔”。这些Th22细胞聚集在肿瘤部位，并释放它们自己的炎症信号，进而反过来告诉癌细胞制造更多的“灯塔”和“天线”。这种循环创造了一个自我维持的环境，使得免疫系统不断被招募来支持肿瘤而非对抗它。通过绘制出这条特定的路径，研究人员发现了一种肝癌与人体防御系统进行沟通的新方式。虽然这项研究是在实验室和血液样本中进行的，但它表明，阻断这条特定的通信线路——例如通过阻断“灯塔”或“天线”——可能会成为治疗该疾病的新策略。这些发现为构建肿瘤微环境提供了更清晰的图景，并为旨在阻止癌症召唤其“援军”的未来疗法提供了潜在的目标。
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