TNF-α Induces CCL28-Mediated Recruitment of Th22 Cells in Hepatocellular Carcinoma

De lever is een veerkrachtig orgaan, maar wanneer het het doelwit wordt van een specifiek type kanker genaamd hepatocellulair carcinoom, keert het interne verdedigingssysteem van het lichaam zich vaak tegen zichzelf. Deze ziekte groeit niet in een vacuüm; het gedijt binnen een complexe buurt van cellen, chemicaliën en signalen die bekend staat als de tumormicro-omgeving. In deze drukke ruimte stuurt het immuunsysteem gespecialiseerde soldaten uit, waaronder een type witte bloedcel genaamd een T-cel, om de infectie te bestrijden. Sommige van deze cellen kunnen echter worden misleid om de tumor te helpen groeien in plaats van deze te vernietigen. Een dergelijke groep is een subset van T-cellen die bekend staat als Th22-cellen. Hoewel deze cellen normaal gesproken helpen bij het herstellen van beschadigd weefsel, lijken ze in de context van leverkanker in grote aantallen rond de tumor te verzamelen, wat de expansie van de tumor potentieel aanwakkert. Het centrale mysterie voor wetenschappers is geweest om precies te begrijpen hoe de kankercellen deze specifieke helpers naar hun locatie roepen en welke signalen ze gebruiken om hen daar te houden.

Een team van onderzoekers van ziekenhuizen en universiteiten in China zette zich scharpe om dit puzzelstuk op te lossen door het pad van communicatie tussen leverkankercellen en deze immuuncellen te traceren. Ze begonnen door het bloed van patiënten die net waren gediagnosticeerd met dit type leverkanker te onderzoeken en dit te vergelijken met het bloed van gezonde mensen. Ze ontdekten een duidelijk verschil: de patiënten hadden aanzienlijk minder van de ruwe, ongetrainde immuuncellen die het lichaam gebruikt om nieuwe verdedigingen op te bouwen, terwijl ze een veel hoger aantal van de specifieke Th22-cellen hadden die al actief waren. Tegelijkertijd bevatten de bloedwaarden van de patiënten hoge concentraties van een chemische boodschapper genaamd CCL28. Deze chemische stof werkt als een baken, ontworpen om cellen aan te trekken die een specifieke receptor, of antenne, op hun oppervlak hebben genaamd CCR10. De onderzoekers vermoedden dat de kankercellen dit baken gebruikten om de Th22-cellen naar de tumor te trekken.

Om dit idee te testen, werkten de wetenschappers in het laboratorium met leverkankercellen en immuuncellen. Ze ontdekten dat een veelvoorkomend ontstekingssignaal, een eiwit genaamd TNF-α, fungeert als de schakelaar die dit hele proces aanzet. Wanneer de onderzoekers gezonde immuuncellen blootstelden aan dit signaal, veranderden de cellen van identiteit en transformeerden ze van ongetrainde cellen naar het specifieke Th22-type waar de kanker blijkbaar de voorkeur aan geeft. Tegelijkertijd reageerden de kankercellen zelf op ditzelfde signaal door meer van het CCL28-baken te produceren, terwijl de immuuncellen reageerden door meer CCR10-antennes op hun eigen oppervlakken te bouwen. Dit creëerde een perfecte opstelling voor rekrutering: de kankercellen riepen om hulp met een chemisch signaal, en de immuuncellen, die nu geprimed waren om te luisteren met verhoogde receptoren, bewogen zich naar de bron.

Het team zocht dieper om te begrijpen hoe de immuuncellen wisten om meer van deze antennes te bouwen. Ze ontdekten dat het ontstekingssignaal TNF-α een meestercontrolepad activeert in de cel dat bekend staat als NF-κB. Dit pad stuurt een specifiek stuk van de controlemachinerie, een eiwit genomeerd p65, naar het commandocentrum van de cel, de kern. Eenmaal in de kern hecht p65 zich direct aan de genetische instructies voor de CCR10-antenne en vertelt de cel om meer van deze antennes te gaan maken. De onderzoekers bevestigden dit door aan te tonen dat als zij p65 blokkeerden van het binnengaan van de kern, de cellen stopten met het maken van de extra antennes, zelfs wanneer het ontstekingssignaal aanwezig was. Ze bewezen ook dat de toename van antennes niet kwam doordat de oude langer bleven bestaan, maar omdat de cellen de nieuwe sneller aan het bouwen waren.

Ten slotte testten de onderzoekers of deze keten van gebeurtenissen daadwerkelijk ervoor zorgde dat de immuuncellen zich naar de kanker bewogen. Ze zetten een migratie-experiment op waarbij immuuncellen boven een laag van leverkankercellen werden geplaatst. Onder normale omstandigheden bewogen de immuuncellen naar beneden richting de kanker. Echter, wanneer de onderzoekers het gen dat het CCL28-baken produceert uitschakelden, of wanneer ze de CCR10-antenne op de immuuncellen blokkeerden, stopte de beweging. De immuuncellen voelden de aantrekkingskracht niet langer. Dit bevestigde dat de kankercellen deze specifieke Th22-cellen rekruteren door het vrijgeven van de chemische stof CCL28, die de cellen aantrekt die geprogrammeerd zijn om er naar te luisteren.

De studie onthult een continue lus die helpt de tumor te laten groeien. De kankercellen laten ontstekingssignalen vrij die meer Th22-cellen en meer bakens creëren. Deze Th22-cellen verzamelen zich vervolgens bij de tumorlocatie en laten hun eigen ontstekingssignalen vrij, die op hun beurt de kankercellen vertellen om nog meer bakens en antennes te maken. Deze cyclus creëert een zelfvoorzienende omgeving waarin het immuunsysteem constant wordt gerekruteerd om de tumor te ondersteunen in plaats van deze te bestrijden. Door dit specifieke pad in kaart te brengen, hebben de onderzoekers een nieuwe manier geïdentificeerd waarop de leverkanker communiceert met de verdediging van het lichaam. Hoewel de studie in het laboratorium en op bloedmonsters werd uitgevoerd, suggereert het dat het onderbreken van deze specifieke lijn van communicatie — bijvoorbeeld door het baken of de antenne te blokkeren — een nieuwe strategie zou kunnen zijn voor de behandeling van de ziekte. De bevindingen bieden een duidelijker beeld van hoe de tumormicro-omgeving wordt opgebouwd en bieden een potentieel doelwit voor toekomstige therapieën gericht op het stoppen van de kanker bij het oproepen van zijn eigen versterkingen.