Soluble TREM2 Mediates Blood Brain Barrier Permeability through Astrocyte Reactivity
本研究表明，可溶性 TREM2 (sTREM2) 通过诱导星形胶质细胞进入炎症反应状态并上调 MMP2 分泌，导致紧密连接蛋白降解及通透性增加，从而损害血脑屏障的完整性。
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大脑受到一个被称为血脑屏障的高度选择性边界的保护。这个屏障充当着守门员的角色，允许必需的营养物质进入，同时将有害物质和感染拒之门外。它不是一面实心的墙，而是一个由微小血管组成的生命结构，这些血管由紧密结合在一起的细胞所衬托。为了维持这种密封，这些细胞依赖于特殊的蛋白质，其功能类似于砖块之间的灰浆。在这些血管周围分布着被称为星形胶质细胞的星形支持细胞。这些细胞不仅提供结构支撑，还积极地与血管进行沟通，以确保屏障保持强韧且功能正常。当大脑面临损伤或疾病时，这些星形胶质细胞会改变其行为，变得具有“反应性”。虽然这种反应通常是尝试进行修复，但有时它也会破坏屏障的微妙平衡，导致渗漏并造成进一步的损伤。准确了解究竟是什么触发了这些变化，对于治疗大脑保护功能失效的疾病至关重要。
来自阿尔伯特·爱因斯坦医学院和费恩斯坦医学研究所的研究人员揭示了这一谜题中的一个新环节，涉及一种名为可溶性 TREM2 的蛋白质。TREM2 是大脑免疫细胞表面的一种分子，有助于它们管理废物并维持健康。有时，这种蛋白质会从细胞表面脱落并释放到大脑周围的液体中，从而变成“可溶性”形式。在患有神经认知障碍的人群中发现了高水平的可溶性形式，但科学家们一直不清楚它究竟是如何导致疾病的。该团队旨在研究这种漂浮的蛋白质是否可以通过改变负责守护屏障的星形胶质细胞的行为，来直接影响血脑屏障。
为了进行这项研究，研究人员在实验室培养皿中创建了一个人类血脑屏障模型。他们在多孔膜的一侧培养人类血管细胞，在另一侧培养人类星形胶质细胞，以模拟这些细胞在体内的相互作用。随后，他们在含有星形胶质细胞的一侧添加了可溶性 TREM2。结果显示，该蛋白质确实改变了星形胶质细胞。在几小时内，星形胶质细胞开始表现出变得具有反应性的迹象。它们激活了已知会驱动炎症的特定内部信号通路，并开始产生更多名为 GFAP 的蛋白质，这是激活态星形胶质细胞的标准标志物。研究人员还发现，星形胶质细胞表达了一种名为 Transgelin-2 的受体，这表明该受体可能是可溶性蛋白质用来抓取星形胶质细胞并发送信号的特定“把手”。
一旦星形胶质细胞被可溶性 TREM2 激活，屏障本身就开始失效。研究人员通过在培养皿顶部加入荧光染料，并观察有多少染料渗透到到底部，来测量其模型的通透性。他们发现，当星形胶质细胞暴露于该蛋白质时，屏障变得明显更加“漏”，使得染料比在未处理的对照组中更容易通过。这种渗漏并非随机发生，而是与血管细胞之间紧密密封结构的破坏有关。具体而言，一种关键的密封蛋白——闭合蛋白（Occludin）的水平在血管细胞中显著下降。研究人员观察到，剩余的 Occludin 被分解成了更小的碎片，这表明有某种物质正在主动拆解屏障的结构。
研究确定了这种拆解行为的罪魁祸首。激活后的星形胶质细胞开始释放一种特定的酶，称为基质金属蛋白酶-2（MMP2）。这种酶以“吞噬”结构蛋白而闻名。研究人员发现，在暴露于可溶性 TREM2 后，星形胶质细胞释放的 MMP2 量大幅增加。这表明存在一条清晰的事件链：可溶性蛋白质触发星形胶质细胞，进而导致星形胶质细胞释放 MMP2，随后该酶降解 Occludin 密封结构，导致屏障变得具有渗透性。虽然团队也研究了其他炎症信号（如各种细胞因子），但并未发现强有力的统计学证据表明这些其他分子是这一特定过程的主要驱动因素，尽管其中一些分子显示出轻微的上升趋势。
这项工作为这种与神经认知障碍相关的蛋白质与血脑屏障物理性崩溃之间的关系提供了直接的联系。它证明了可溶性 TREM2 不仅仅是疾病中的旁观者，而是一个能够改变星形胶质细胞行为并损害大脑防御能力的活跃因子。通过将 MMP2 精确锁定为破坏屏障的工具，该研究强调了一个潜在的治疗靶点。如果科学家能够阻断这种酶或阻止星形胶质细胞释放它，他们或许就能在患者遭受此类保护功能丧失的疾病时，维持其血脑屏障的完整性。这些发现为理解大脑免疫环境中的分子变化如何导致结构性失效提供了更清晰的图景，并为理解和治疗神经系统疾病开辟了新的途径。
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