Soluble TREM2 Mediates Blood Brain Barrier Permeability through Astrocyte Reactivity

De hersenen worden beschermd door een zeer selectieve grens die bekend staat als de bloed-hersenbarrière. Deze barrière fungeert als een poortwachter, waarbij essentiële voedingsstoffen naar binnen worden gelaten terwijl schadelijke stoffen en infecties worden buiten gehouden. Het is geen massieve muur, maar een levende structuur bestaande uit minuscule bloedvaten die zijn bekleed met cellen die zichzelf nauw op elkaar laten aansluiten. Om deze afsluiting te handhaven, vertrouwen deze cellen op speciale eiwitten die functioneren als mortel tussen bakstenen. Om deze vaten heen bevinden zich sterachtige ondersteunende cellen genaamd astrocyten. Deze cellen bieden niet alleen structurele steun; ze communiceren ook actief met de bloedvaten om ervoor te zorgen dat de barrière sterk en functioneel blijft. Wanneer de hersenen te maken krijgen met letsel of ziekte, kunnen deze astrocyten van gedrag veranderen en "reactief" worden. Hoewel deze reactie vaak een poging is tot herstel, kan het soms de delicate balans van de barrière verstoren, wat leidt tot lekkage en verdere schade. Het begrijpen van wat precies deze veranderingen uitlokt, is cruciaal voor de behandeling van aandoeningen waarbij de bescherming van de hersenen faalt.

Onderzoekers aan het Albert Einstein College of Medicine en het Feinstein Institute for Medical Research hebben een nieuw puzzelstukje ontdekt dat te maken heeft met een eiwit genaamd oplosbaar TREM2. TREM2 is een molecuul dat wordt gevonden op het oppervlak van immuuncellen in de hersenen, en helpt hen bij het beheren van afval en het behoud van de gezondheid. Soms wordt dit eiwit van het celoppervlak afgesneden en vrijgegeven in de vloeistof die de hersenen omringt, waardoor het "oplosbaar" wordt. Hoge concentraties van deze oplosbare vorm worden gevonden bij mensen met neurocognitieve stoornissen, maar wetenschappers wisten niet precies hoe dit eiwit bijdraagt aan de ziekte. Het team wilde onderzoeken of dit zwevende eiwit de bloed-hersenbarrière direct kan beïnvloeden door het gedrag van de astrocyten die de barrière bewaken te veranderen.

Om dit te onderzoeken, creëerden de onderzoekers een model van de menselijke bloed-hersenbarrière in een laboratoriumschaaltje. Ze kweekten menselijke bloedvatcellen aan de ene kant van een poreus membraan en menselijke astrocyten aan de andere kant, om de interactie tussen deze cellen in het lichaam na te bootsen. Vervolgens voegden ze oplosbaar TREM2 toe aan de zijde met de astrocyten. De resultaten toonden aan dat het eiwit de astrocyten inderdaad veranderde. Binnen enkele uren vertoonden de astrocyten tekenen van reactiviteit. Ze activeerden specifieke interne signaalpaden die bekend staan om het aansturen van ontstekingen en begonnen meer van een eiwit genaamd GFAP te produceren, wat een standaardmarker is voor een geactiveerde astrocyet. De onderzoekers ontdekten ook dat de astrocyten een receptor genaamd Transgelin-2 tot expressie brachten, wat suggereert dat dit het specifieke handvat zou kunnen zijn waarmee het oplosbare eiwit zich aan de astrocyet vastgrijpt en het signaal doorgeeft.

Zodra de astrocyten door het oplosbare TREM2 werden geactiveerd, begon de barrière zelf te falen. De onderzoekers maten de doorlaatbaarheid van hun model door een fluorescerende kleurstof aan de bovenkant van het schaaltje toe te voegen en te kijken hoeveel er door de onderkant lekte. Ze ontdekten dat wanneer de astrocyten aan het eiwit werden blootgesteld, de barrière aanzienlijk lekker werd, waardoor de kleurstof veel gemakkelijker door de barrière kon passeren dan in onbehandelde controles. Deze lekkage was niet willekeurig; het was gekoppeld aan een afbraak van de nauwe verbindingen tussen de bloedvatcellen. Specifiek daalde het niveau van een belangrijk afsluitend eiwit genaamd Occludine aanzienlijk in de bloedvatcellen. De onderzoekers observeerden dat het resterende Occludine werd afgebroken in kleinere fragmenten, wat erop wijst dat er actief iets de structuur van de barrière aan het afbreken is.

De studie identificeerde de boosdoener achter deze afbraak. De geactiveerde astrocyten begonnen een specifiek enzym vrij te geven genaamd Matrix Metalloproteïnase-2, of MMP2. Dit enzym staat erom bekend structurele eiwitten af te breken. De onderzoekers vonden dat de hoeveelheid MMP2 die door de astrocyten werd vrijgegeven, aanzienlijk toenam nadat zij waren blootgesteld aan oplosbaar TREM2. Dit suggereert een duidelijke keten van gebeurtenissen: het oplosbare eiwit activeert de astrocyten, die op hun beurt MMP2 vrijgeven, en dit enzym breekt de Occludine-afdichtingen af, waardoor de barrière doorlaatbaar wordt. Hoewel het team ook naar andere ontstekingssignalen zocht, zoals diverse cytokinen, vonden zij geen sterk statistisch bewijs dat deze andere moleculen de primaire drijfveren waren in dit specifieke proces, hoewel sommige een lichte stijgende trend vertoonden.

Dit werk biedt een directe link tussen een eiwit dat geassocieerd wordt met neurocognitieve stoornissen en de fysieke afbraak van de bloed-hersenbarrière. Het demonstreert dat oplosbaar TREM2 niet slechts een toeschouwer is bij de ziekte, maar een actieve factor die de gedragingen van astrocyten kan veranderen om de verdediging van de hersenen in gevaar te brengen. Door MMP2 aan te wijzen als het instrument dat wordt gebruikt om de barrière te verbreken, belicht de studie een potentieel doelwit voor toekomstige therapieën. Als wetenschappers dit enzym kunnen blokkeren of kunnen voorkomen dat de astrocyten het vrijgeven, zouden ze mogelijk de integriteit van de bloed-hersenbarrière kunnen behouden bij patiënten die lijden aan aandoeningen waarbij deze bescherming verloren gaat. De bevindingen bieden een duidelijker beeld van hoe moleculaire veranderingen in de immuunomgeving van de hersenen kunnen leiden tot structureel falen, wat nieuwe wegen opent voor het begrijpen en behandelen van neurologische ziekten.