Z-DNA-associated genomic instability in the human pangenome
通过利用长读段测序和人类泛基因组组装，本研究揭示了预测的 Z-DNA 形成序列与较高的突变密度（特别是插入和缺失）相关联，且这种现象存在于多样的人类单倍型和基因组背景中。
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在每一个人类细胞内部，遗传密码通常以双螺旋的形式存储，即一种被称为 B-DNA 的扭曲梯状结构。这种右旋螺旋是我们在教科书中看到的标准形状，但 DNA 是一种具有柔性的分子，在特定条件下可以扭转成其他形态。其中一种替代形状被称为 Z-DNA。与标准形式平滑的右旋扭转不同，Z-DNA 是一种具有锯齿状、之字形骨架的左旋螺旋。这种不寻常的形状倾向于在特定的遗传代码片段中形成，特别是当两种类型的构建模块（称为嘌呤和嘧啶）以重复模式交替出现时。尽管科学家们早已知晓 Z-DNA 在基因开关调节和免疫系统中发挥作用，但一个悬而未决的问题仍然存在：DNA 扭转成这种左旋形状的倾向，是否也会使遗传密码更容易发生断裂或改变？
多年来，回答这个问题一直很困难，因为科学家用于研究人类 DNA 的图谱并不完整。这些旧的图谱（例如参考基因组 GRCh38）存在巨大的缺口，尤其是在遗传代码不断重复自身的重复区域。这些缺口掩盖了最容易形成 Z-DNA 的地方。然而，最近测序技术的进步使得研究人员能够构建人类染色体的完整端到端图谱，包括这些此前隐藏的重复区域。通过将这些新的、完整的图谱与来自数百个不同人群的海量遗传数据相结合，研究团队现在已经能够以前所未有的清晰度，追踪整个人类基因组中 Z-DNA 与遗传不稳定性之间的关系。
研究人员首先使用一种专门的计算机程序扫描了完整的人类参考基因组以及来自人类泛基因组参考联盟的 464 个个体人类基因组。该程序寻找那些最有可能扭转成左旋 Z-DNA 形状的特定遗传代码序列。他们发现，虽然不同人类群体中这些序列的总量相似，但新的完整图谱揭示了比旧图谱多得多的 Z-DNA 形成区域。这种差异在基因组的重复部分最为明显，例如某些染色体的短臂以及着丝粒周围的区域，而这些区域在旧的参考资料中是缺失或不完整的。该研究证实，这些左旋结构并非随机分布；它们集中在基因活跃的区域以及富含核糖体 RNA（细胞用于构建蛋白质的机器）的区域。
在绘制出这些结构存在的位置后，团队接着提出了一个问题：这些位置是否是遗传错误的“热点”？他们分析了来自人类泛基因组数据的 5200 多万个遗传变异，将 Z-DNA 序列附近的突变频率与经过精心匹配、外观相似但不形成 Z-DNA 的对照区域进行了比较。结果显示出一个清晰的模式：在预测的 Z-DNA 位点附近，遗传突变显著增多。这在他们检查的几乎每种类型的突变中都成立，但对于小规模和中等规模的插入和缺失（即 DNA 片段被添加或移除的情况）而言，这种效应最为强烈。研究人员还观察了插入和缺失同时发生的复杂事件，发现这些事件在左旋结构附近发生的可能性更高。
研究表明，这种不稳定性并非均匀分布，而是高度集中的。突变最集中地出现在 DNA 从其标准的右旋形状切换到左旋 Z-DNA 形状的边界处。这表明，DNA 扭转成这种不寻常形状所产生的物理压力，或者试图管理这种扭转的细胞机制，创造了一个脆弱的点，使得遗传代码更容易发生断裂或被错误地复制。此外，研究人员发现，这种关系在很大程度上取决于 DNA 在细胞中的位置。在基因丰富且活跃的基因组区域，Z-DNA 与突变之间的联系非常强；而在被称为异染色质的紧密包装、不活跃区域，这种联系则非常微弱甚至不存在。
为了确保这些发现不仅仅是由于自然选择在数代人中过滤掉了不良突变，团队还检查了一组超过 25 万个全新的、仅出现在儿童身上且尚未出现在其父母身上的突变。他们发现了同样的模式：这些新鲜发生的突变也更有可能出现在 Z-DNA 序列附近。这证实了 DNA 的左旋形状本身创造了一个增加遗传变化可能性的局部环境，而这种变化独立于这些变化是否已在人群中存续下来。
研究人员还探讨了 Z-DNA 信号强度如何影响这些错误。他们发现，对于代码中的单字母变化，风险实际上在预测形成 Z-DNA 倾向较低的区域更高；而对于更大、更复杂的错误，风险则在具有中等倾向的区域最高。这表明，DNA 形状与遗传稳定性之间的关系是微妙的，并且取决于具体的错误类型和局部的基因组环境。该研究得出结论，虽然 Z-DNA 是已知的基因活性调节因子，但其物理存在也成为了遗传变异的重要来源，特别是在那些近期才通过现代测序技术得以全面呈现的重复和基因丰富区域。
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