Z-DNA-associated genomic instability in the human pangenome
롱리드 시퀀싱과 인간 범유전체 어셈블리를 활용함으로써, 본 연구는 예측된 Z-DNA 형성 서열이 다양한 인간 하플로타입 및 유전체 맥락 전반에 걸쳐 특히 삽입 및 결실에 대한 높은 돌연변이 밀도와 연관되어 있음을 밝혀낸다.
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모든 인간 세포 내부에서, 유전 코드는 대개 B-DNA라고 알려진 꼬인 사다리 구조인 이중 나선 형태로 저장됩니다. 이 오른손 방향의 나선은 교과서에서 흔히 볼 수 있는 표준 형태이지만, DNA는 특정 조건 하에서 다른 형태로 뒤틀릴 수 있는 유연한 분자입니다. 이러한 대안적인 형태 중 하나가 Z-DNA라고 불리는 것입니다. 매끄러운 오른손 방향의 뒤틀림을 가진 표준 형태와 달리, Z-DNA는 지그재그 모양의 백본을 가진 왼손 방향의 나선입니다. 이 특이한 모양은 특히 두 종류의 구성 요소인 퓨린(purines)과 피리미딘(pyrimidines)이 반복되는 패턴으로 교차하는 특정 유전 코드 구간에서 형성되는 경향이 있습니다. 과학자들은 Z-DNA가 유전자의 스위치를 켜고 끄는 역할과 면역 체계에서 역할을 한다는 것을 오래전부터 알고 있었지만, 한 가지 의문이 남아 있었습니다. 바로 DNA가 이 왼손 방향의 형태로 뒤틀리는 성질이 유전 코드를 더 쉽게 부서지거나 변하게 만드는가 하는 점이었습니다.
수년 동안 이 질문에 답하는 것은 어려웠는데, 그 이유는 과학자들이 인간 DNA를 연구하기 위해 사용했던 지도들이 불완전했기 때문입니다. GRCh38과 같은 기존의 참조 게놈(reference genome)들은 특히 유전 코드가 반복해서 나타나는 반복 구간에서 커다란 공백을 가지고 있었습니다. 이러한 공백들은 Z-DNA가 형성될 가능성이 가장 높은 곳들을 숨겨왔습니다. 그러나 최근의 시퀀싱 기술 발전은 연구자들이 이전에 가려져 있던 반복 영역들을 포함하여, 인간 염색체의 완전한 끝에서 끝까지의 지도를 구축할 수 있게 해주었습니다. 이러한 새로운 완전한 지도와 수백 명의 다양한 사람들로부터 얻은 방대한 유전 데이터 세트를 함께 사용하여, 연구팀은 전 인류 게놈 전체에 걸쳐 Z-DNA와 유전적 불안정성 사이의 관계를 전례 없는 명확함으로 추적할 수 있었습니다.
연구진은 특화된 컴퓨터 프로그램을 사용하여 완전한 인간 참조 게놈과 인류 범게놈 참조 컨소시엄(Human Pangenome Reference Consortium)의 464개 개인 게놈을 스캔하는 것으로 시작했습니다. 이 프로그램은 왼손 방향의 Z-DNA 형태로 뒤틀릴 가능성이 가장 높은 특정 유전 코드 서열을 찾아냈습니다. 연구진은 이러한 서열의 전체적인 양은 서로 다른 인류 집단 간에 유사하다는 것을 발견했지만, 새로운 완전한 지도는 기존의 지도보다 훨씬 더 많은 Z-DNA 형성 영역을 드러냈습니다. 이러한 차이는 특정 염색체의 단완(short arms)이나 센트로미어(centromere) 주변 지역과 같이 이전에 누락되었거나 불완전했던 반복 구간에서 가장 두드러졌습니다. 이 연구는 이러한 왼손 방향 구조가 무작위로 흩어져 있는 것이 아니라, 유전자가 활성화된 영역과 세포가 단백질을 만드는 데 사용하는 기계인 리보솜 RNA가 풍부한 영역에 집중되어 있음을 확인해 주었습니다.
Z-DNA 구조가 존재하는 위치를 지도화한 후, 연구팀은 이 위치들이 유전적 오류의 핫스팟인지 질문했습니다. 그들은 5,200만 개 이상의 유전적 변이를 분석하여, Z-DNA 서열 근처의 돌연변이 빈도를 Z-DNA를 형성하지 않지만 그와 유사해 보이는 정밀하게 매칭된 대조군 영역과 비교했습니다. 결과는 명확한 패턴을 보여주었습니다. 즉, 예측된 Z-DNA 부근에서 유전적 돌연변이가 유의미하게 더 많이 발생했습니다. 이는 그들이 조사한 거의 모든 유형의 돌연변이에 해당되었으나, 그 효과는 DNA 조각이 추가되거나 제거되는 소규모 및 중규모의 삽입 및 결실(insertions and deletions)에서 가장 강력했습니다. 또한 연구진은 삽입과 결실이 동시에 발생하는 복잡한 사건들도 살펴보았으며, 이러한 사건들이 왼손 방향 구조 근처에서 발생할 가능성이 훨씬 더 높다는 것을 발견했습니다.
이 연구는 이러한 불안정성이 고르게 퍼져 있는 것이 아니라 매우 밀집되어 있다는 것을 밝혀냈습니다. 돌연변이는 DNA가 표준적인 오른손 방향 형태에서 왼손 방향의 Z-형태로 전환되는 경계 지점에서 가장 집중되었습니다. 이는 DNA가 이 특이한 형태로 뒤틀리면서 발생하는 물리적 스트레스나, 그 뒤틀림을 관리하려는 세포 기계 작용이 유전 코드가 부서지거나 잘못 복제되기 쉬운 취약한 지점을 만든다는 것을 시사합니다. 더욱이 연구진은 이 관계가 세포 내 DNA의 위치에 크게 의존한다는 것을 발견했습니다. Z-DNA와 돌연변이 사이의 연결 고리는 유전자가 풍부하고 활발한 게놈 영역에서는 매우 강력했지만, 헤테로크로마틴(heterochromatin)이라고 알려진 빽빽하게 뭉쳐 있고 비활성화된 영역에서는 훨씬 약하거나 아예 존재하지 않았습니다.
이러한 발견이 세대를 거치며 나쁜 돌연변이를 걸러내는 자연 선택의 결과가 아니라는 것을 확실히 하기 위해, 연구팀은 아이들에게서 막 발생하여 아직 부모에게는 나타나지 않은 25만 개 이상의 새로운 돌연변이 세트를 검토했습니다. 그들은 동일한 패턴을 발견했습니다. 즉, 이 신선한 돌연변이들 역시 Z-DNA 서열 근처에서 나타날 가능성이 더 높았습니다. 이는 왼손 방향의 DNA 형태 자체가, 해당 변화가 인구 집단 내에서 생존했는지 여부와 상관없이, 유전적 변화의 가능성을 높이는 국소적인 환경을 조성한다는 것을 확인시켜 주었습니다.
연구진은 또한 Z-DNA 신호의 강도가 이러한 오류에 어떤 영향을 미치는지 탐구했습니다. 그들은 단일 글자 변화(single-letter changes)의 경우 Z-DNA 형성 경향이 낮다고 예측된 영역에서 돌연변이 위험이 오히려 더 높았던 반면, 더 크고 복잡한 오류의 경우에는 중간 정도의 형성 경향을 가진 영역에서 위험이 가장 높다는 것을 발견했습니다. 이는 DNA 형태와 유전적 안정성 사이의 관계가 미묘하며, 오류의 구체적인 유형과 국소적인 게놈 환경 모두에 따라 달라진다는 것을 시사합니다. 이 연구는 Z-DNA가 유전자 활성을 조절하는 기제로 알려져 있을 뿐만 아니라, 현대적인 시퀀싱 기술을 통해 최근에야 온전히 모습을 드러낸 반복적이고 유전자가 풍부한 게놈 영역에서 중요한 유전적 변이의 원천으로 작용한다는 결론을 내리고 있습니다.
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