A Rat Model of Ascending Uncomplicated Urinary Tract Infection for Anti-Infective Efficacy Studies
本研究通过使用尿路致病性大肠埃希菌 CFT073，在成年雌性 Wistar 大鼠身上建立并验证了一种可重复的上行性尿路感染模型，并通过全面的细菌学、组织病理学和细胞因子分析，证明了该模型在评估静脉注射抗菌药物的有效性和药效学方面的实用价值。
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尿路感染是全球范围内最常见的细菌性疾病之一，不仅会引起显著的不适，在严重情况下还会导致危及生命的并发症。导致大多数此类感染的细菌是一种存在于肠道中的大肠杆菌（E. coli），它们通常通过尿道进入人体，并向上移动至膀胱，从而引发膀胱炎。如果任其发展，感染会进一步上升到肾脏，导致一种更严重的疾病，即肾盂肾炎。随着这些细菌的耐药性菌株变得越来越普遍，科学家迫切需要新的方法来测试潜在药物。为此，他们依赖于模拟人类疾病的动物模型，而选择何种动物至关重要。小鼠经常被使用，但由于其体型较小且解剖结构独特，很难研究药物如何在体内移动，或以类似于人类医疗实践的方式进行治疗。大鼠拥有更大的体型和更接近人类功能的泌尿系统，提供了一个极具前景的替代方案，但研究人员一直难以创造出一种既能感染大鼠又不会引起不自然并发症的、一致且可靠的方法。
在最近的一项研究中，澳大利亚默多克儿童研究中心的科研人员开发出一种改良方法，用于在成年雌性大鼠体内制造尿路感染，该方法紧密遵循疾病的自然路径。团队专注于一种名为 CFT073 的特定且广为人知的致病性大肠杆菌菌株，该菌株以引起人类肾脏感染而闻名。他们的目标是建立一个模型，使细菌能够自然地从膀胱迁移到肾脏，而不是通过不自然的方式强行将其送入。为了实现这一目标，科学家首先比较了两种常见的大鼠：Sprague Dawley 大鼠和 Wistar 大鼠。他们发现，虽然两者都可以被感染，但 Wistar 大鼠提供了更稳定且可预测的结果，个体间的差异较小。这种稳定性对于测试新药至关重要，因为它能确保治疗效果的差异是由于药物本身引起的，而非由于随机的生物波动。
研究人员发现，在感染前准备细菌的方式与选择大鼠类型同样重要。通过在特定的非震荡环境中培养细菌，他们促使微生物在其表面产生更多被称为“1型菌毛”（type 1 fimbriae）的毛发状结构。这些结构就像微小的抓钩，使细菌能够牢固地粘附在膀胱壁上。当团队使用这些带有“钩子”的细菌进行感染时，结果令人瞩目。细菌成功定植于膀胱，并在一天之内向上移动到了肾脏，模仿了人类疾病进展的过程。这比以往的尝试有了显著改进，以往的方法往往无法建立肾脏感染，或者需要如此大量的细菌剂量，使得感染显得很不自然。这种新方法允许感染以更少的细菌数量扎根，使该模型既更加真实又对测试更具敏感性。
为了证明这一新模型可以用于评估疗效，研究人员向受感染的大鼠静脉注射了一剂常见的抗生素——环丙沙星。结果显示，治疗迅速且有效。在治疗两小时内，药物便开始杀死细菌，到二十四小时时，尿液、膀胱和肾脏中的细菌数量都大幅下降。特别是在肾脏中，与未治疗的动物相比，细菌负荷减少了超过四个数量级，这证明了该药物可以有效地清除上尿路中的感染。研究还检查了感染造成的物理损伤。受感染的大鼠表现出肿胀以及免疫细胞涌入膀囊组织，这些都是身体对抗细菌的标志。在接受抗生素治疗后，这种组织损伤和肿胀显著减轻，证实了该药物不仅杀死了细菌，还有助于身体愈合。
除了仅仅计数细菌和在显微镜下观察组织外，团队还分析了感染期间大鼠身体产生的化学信号。他们发现，感染触发了局部炎症反应，其特征是特定蛋白质的增加，这些蛋白质会发出信号通知免疫系统采取行动。有趣的是，当大鼠接受抗生素治疗时，这些炎症信号的水平实际上在平复之前进一步增加了。这表明，随着药物杀死细菌，细菌碎片的释放触发了额外的、暂时的免疫反应激增。这一发现很重要，因为它强调了治疗感染是一个动态过程，人体对死亡细菌的反应与对活细菌的反应同样复杂。
这项工作为未来开发新抗生素建立了稳健且可重复的工具。通过使用 Wistar 大鼠和特定的细菌制备方法，研究人员创建了一个能够让科学家以紧密模拟人类生理特征的方式测试静脉注射药物的系统。由于许多正在研发中的新抗生素旨在通过静脉给药，因此在小鼠身上进行测试往往面临技术障碍，而这种大鼠模型克服了这些问题。尽管该研究仅使用了一种细菌菌株且时间点有限，但该模型成功捕捉了上升性尿路感染的核心特征，即从最初的膀胱定植到扩散至肾脏以及随后的治疗反应。随着世界面临日益严重的耐药性感染危机，拥有像这样可靠的模型对于加速下一代救命药物的发现至关重要。
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