A Rat Model of Ascending Uncomplicated Urinary Tract Infection for Anti-Infective Efficacy Studies

Las infecciones del tracto urinario se encuentran entre las enfermedades bacterianas más comunes que afectan a las personas en todo el mundo, causando una molestia significativa y, en casos graves, derivando en complicaciones potencialmente mortales. Las bacterias responsables de la mayoría de estas infecciones, un tipo de E. coli que se encuentra en el intestino, suelen entrar al cuerpo a través de la uretra y viajan hacia arriba hasta la vejiga, donde causan cistitis. Si no se controlan, la infección puede ascender más allá hacia los riñones, resultando en una condición más seria conocida como pielonefritis. A medida que las cepas de estas bacterias resistentes a los fármacos se vuelven más comunes, los científicos necesitan urgentemente nuevas formas de probar medicamentos potenciales. Para lograr esto, dependen de modelos animales que imiten la enfermedad humana, pero la elección del animal importa enormemente. Los ratones se utilizan con frecuencia, pero su pequeño tamaño y anatomía única dificultan el estudio de cómo los fármacos se mueven a través del cuerpo o la administración de tratamientos de maneras que se asemejen a la práctica médica humana. Las ratas, con sus cuerpos más grandes y sistemas urinarios que funcionan más como los nuestros, ofrecen una alternativa prometedora, pero los investigadores han luchado por crear un método consistente y fiable para infectarlas sin causar complicaciones antinaturales.

En un estudio reciente, investigadores del Instituto de Investigación Infantil Murdoch en Australia desarrollaron un método refinado para crear una infección del tracto urinario en ratas adultas hembras que sigue de cerca la vía natural de la enfermedad. El equipo se centró en una cepa específica y bien conocida de E. coli uropatogénica llamada CFT073, la cual es famosa por causar infecciones renales en humanos. Su objetivo era establecer un modelo donde las bacterias pudieran viajar de la vejiga a los riñones de forma natural, sin forzarlas allí mediante medios antinaturales. Para lograrlo, los científicos compararon primero dos tipos comunes de ratas: Sprague Dawley y Wistar. Encontraron que, si bien ambas podían ser infectadas, las ratas Wistar proporcionaban un resultado más estable y predecible, con menos variación entre los animales individuales. Esta estabilidad es crucial para probar nuevos fármacos, ya que asegura que las diferencias en los resultados del tratamiento se deban al medicamento en sí y no a fluctuaciones biológicas aleatorias.

Los investigadores descubrieron que la forma en que preparaban las bacterias antes de la infección era tan importante como la elección de la rata. Al cultivar las bacterias en un entorno específico sin agitación, fomentaron que los microbios produjeran más una estructura similar a un cabello en su superficie llamada fimbria tipo 1. Estas estructuras actúan como diminutos ganchos de agarre, permitiendo que las bacterias se adhieran firmemente a la pared de la vejiga. Cuando el equipo utilizó estas bacterias "enganchadas" para infectar a las ratas, los resultados fueron sorprendentes. Las bacterias colonizaron con éxito la vejiga y, en un día, viajaron hacia arriba para infectar los riñones de una manera que imita cómo progresa la enfermedad en los humanos. Esto supuso una mejora significativa respecto a intentos anteriores, que a menudo fallaban al establecer infecciones renales o requerían dosis de bacterias tan grandes que la infección resultaba artificial. El nuevo método permitió que la infección se asentara con un número mucho menor de bacterias, haciendo que el modelo fuera tanto más realista como más sensible a las pruebas.

Para demostrar que este nuevo modelo podía utilizarse para evaluar tratamientos, los investigadores administraron una dosis intravenosa única de ciprofloxacino, un antibiótico común, a las ratas infectadas. Los resultados fueron rápidos y efectivos. Dentro de las dos horas posteriores al tratamiento, el fármaco comenzó a matar a las bacterias, y a las veinticuatro horas, el número de bacterias en la orina, la vejiga y los riñones había disminuido drásticamente. En los riñones específicamente, la carga bacteriana se redujo en más de cuatro órdenes de magnitud en comparación con los animales no tratados, demostrando que el fármaco podía eliminar eficazmente la infección del tracto urinario superior. El estudio también examinó el daño físico causado por la infección. Las ratas infectadas mostraron signos de inflamación y una afluencia de células inmunitarias hacia el tejido de la vejiga, que son sellos distintivos de la lucha del cuerpo contra las bacterias. Tras el tratamiento con el antibiótico, este daño tisular e inflamación se redujeron significamente, confirmando que el fármaco no solo mataba a las bacterias, sino que también ayudaba al cuerpo a sanar.

Más allá de simplemente contar bacterias y observar el tejido bajo un microscopio, el equipo analizó las señales químicas que los cuerpos de las ratas producían durante la infección. Encontraron que la infección desencadenó una respuesta inflamatoria localizada, caracterizada por un aumento de proteínas específicas que señalan al sistema inmunológico para que actúe. Curiosamente, cuando las ratas fueron tratadas con el antibiótico, los niveles de estas señales inflamatorias aumentaron aún más antes de estabilizarse. Esto sugiere que, a medida que el fármaco mata a las bacterias, la liberación de restos bacterianos desencadena una oleada adicional y temporal en la respuesta inmunitaria. Este hallazgo es importante porque resalta que tratar una infección es un proceso dinámico donde la reacción del cuerpo a las bacterias moribundas es tan compleja como la reacción a las vivas.

Este trabajo establece una herramienta robusta y reproducible para el desarrollo futuro de nuevos antibióticos. Al utilizar ratas Wistar y un método específico para preparar las bacterias, los investigadores han creado un sistema que permite probar fármacos intravenosos de una manera que refleja estrechamente la fisiología humana. Esto es particularmente valioso porque muchos de los nuevos antibióticos en desarrollo están diseñados para administrarse por vía venosa, y probarlos en ratones suele presentar obstáculos técnicos que este modelo de rata logra superar. Aunque el estudio utilizó una sola cepa de bacteria y un número limitado de puntos temporales, el modelo captura con éxito las características esenciales de una infección del tracto urinario ascendente, desde la colonización inicial de la vejiga hasta la propagación a los riñones y la subsiguiente respuesta al tratamiento. Mientras el mundo se enfrenta a una creciente crisis de infecciones resistentes a los fármacos, contar con modelos fiables como este es esencial para acelerar el descubrimiento de la próxima generación de medicamentos que salvan vidas.