Pre-dementia clinical trajectories associated with neuronal α-synuclein neuropathologic change: a retrospective cohort study
这项针对1,543名参与者的回顾性队列研究表明，神经元α-突触共核蛋白疾病的痴呆前轨迹具有异质性，并受到伴随性阿尔茨海默病病理的显著影响，其中混合病理驱动了更快的认知和功能下降，从而支持将α-突触共核蛋白检测与阿尔茨海默病生物标志物及多领域临床指标相结合，以改善预后和试验设计。
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几十年来，医生们一直试图通过观察患者表现出的症状（如记忆力减退、意识模糊或运动障碍）来理解痴呆症。但大脑并不总是遵循单一的剧本。两个具有相同诊断的患者可能会有截然不同的问题，而两个不同诊断的患者可能会共享相同的潜在病因。科学家们现在的研究重点正在从这些外在的标签转向大脑内部发生的生物学变化。他们正在寻找特定的蛋白质，这些蛋白质会聚集在一起并损伤神经细胞。其中两个最重要的元凶是被称为淀粉样蛋白（amyloid-beta）的蛋白质，它与阿尔茨海默病有关；以及另一种被称为 α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的蛋白质，它与帕金森病等疾病有关。通常，这两种蛋白质会同时出现在同一个大脑中，使得临床表现变得复杂混乱。了解这些生物学变化在一个人变得严重残疾之前是如何随时间演变的至关重要。这有助于研究人员确定谁处于风险之中，预期的衰退程度如何，以及如何设计出针对正确问题并在正确时间进行干预的更好疗法。
一个研究小组着手绘制这些早期、前痴呆阶段的进程图，方法是研究一个被密切观察多年、并在死后对其大脑进行了检查的大型人群。他们研究了 1,543 名在进入研究时并未患有痴呆症的参与者。这些个体接受了关于记忆力、思维能力、情绪和运动能力的重复测试。通过将他们的临床病史与尸检中发现的特定蛋白质进行对比，研究人员可以将他们分为三个不同的组别：仅有 α-突触核蛋白变化的群体、仅有阿尔茨海默病相关变化的群体，以及两者兼有的群体。这种方法使他们能够观察疾病在现实生活中是如何进展的，而不受医生最初给出的临床诊断所带来的偏见影响。
研究表明，通往痴呆症的路径并非单一的道路，而是取决于存在哪些蛋白质而呈现出几种不同的路线。那些仅有 α-突s突触核蛋白变化但没有显著阿尔茨海默病变化的患者，往往表现出最多的运动问题，例如僵硬或动作缓慢，但其思维能力在较长时间内保持相对稳定。相比之下，那些具有阿尔茨海默病变化（无论是单独存在还是与 α-突触核蛋白混合存在）的人，经历了更快的记忆力和思维能力下降。当大脑中同时存在这两种类型的蛋白质时，日常生活功能的下降速度是最快的。这表明，阿尔茨海默病相关蛋白质的存在起到了强大的加速器作用，会导致认知和功能丧失，即使在 α-突触核蛋白也存在的情况下也是如此。
研究人员还观察了那些在研究开始时没有记忆问题的人的情况。在五年的时间里，那些仅有 α-突触核蛋白变化的患者最有可能保持不患痴呆症，而那些具有混合变化的患者则最有可能发展为痴呆症。即使在那些开始时就有轻微记忆问题的患者中，阿尔茨海默病蛋白的存在也意味着进展为完全痴呆的可能性更高。研究发现，一个人所患的具体运动问题类型并不能预测其发展为痴呆症的速度。相反，最强的预测指标是患者初始的思维评分、是否存在特定的情绪或行为症状（如幻觉或冷漠），以及是否具有混合蛋白变化。
这项工作挑战了这些疾病遵循单一标准演进方式的观点。它表明，虽然运动问题是 α-突触核蛋白损伤的明确迹象，但它们并不能说明一个人未来痴呆风险的全貌。最准确的预测来自于观察大脑中蛋白质的组合、个人的当前思维能力以及其情绪或行为。研究结果表明，未来的医学试验和治疗需要更加精准。医生和研究人员不应再根据单一症状将所有患者归为一类，而应该考虑特定的生物学变化组合以及个人当前的衰退阶段，从而预测结果并选择最有效的疗法。
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