Downregulation of FBXO2 is associated with Aβ aggregation, tau hyperphosphorylation and network impairment in human cortical neurons
本研究确定了 FBXO2 是散发性阿尔茨海默病中的关键转录组调节因子，证明了其表达下调会驱动人类皮层神经元中的 Aβ 聚集、tau 蛋白过度磷酸化和网络损伤，并揭示了与之相关的线粒体功能障碍。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
阿尔茨海默病是痴呆症最常见的诱因，这种病症会缓慢地侵蚀记忆力和思维能力。虽然有些病例是由单一且强大的遗传突变引起的家族遗传，但绝大多数病例属于散发性病例，这意味着它们是由许多微小的遗传风险和环境因素（如饮食或压力）共同作用而成的复杂过程。由于这些散发性病例没有一个明确的单一原因，在实验室中建立准确的疾病模型一直极其困难。科学家们一直难以构建出能够捕捉到疾病全貌——即多种问题同时发生的复杂现实——的人类细胞模型。为了解决这个问题，研究人员现在正通过观察脑细胞内部的遗传指令，来寻找随着疾病开始而发生变化的指令。通过理解这些早期变化，他们希望找到一种方法，能将健康的细胞“诱导”进入一种类疾病状态，从而让他们能够在无需等待疾病在人体内自然发展的情况下，进行问题研究并测试治疗方案。
在一项新的研究中，来自剑桥大学的一个科学家团队开发了一种系统性的方法来寻找这些早期预警信号。他们首先分析了来自已故患者大脑的遗传数据，将没有阿尔茨海默病迹象的大脑与处于早期和晚期阶段的大脑进行了对比。他们特别关注了前额叶皮层，这是一个对思考和决策至关重要的脑区。研究人员并没有仅仅寻找基因表达上调或下调的情况，而是检查了基因组如何协同工作形成网络。他们识别出了随着疾病进展而变得扭曲的特定通路（即一组指令集）。三个主要领域脱颖而出：细胞内部物质的运输、废物的分解处理，以及细胞间如何发送信号。从这些受损的网络中，研究人员挑选出了三十五个似乎最可能参与疾病早期阶段的候选基因。
为了测试这些基因是否真的重要，团队首先使用了一个由人类神经母细胞瘤细胞组成的简单模型。他们逐一暂时沉默了这三十五个基因中的每一个，然后加入了一种已知会在阿尔茨海默病大脑中聚集的蛋白质片段。他们观察并记录了沉默某个基因是否会导致这些斑块形成得更快或数量更多。其中九个基因在水平降低时，导致了蛋白质斑块显著增加。在排名靠前的结果中，有一个名为 FBXO2 的基因。当研究人员降低 FBXO2 的水平时，细胞产生的巨大蛋白质斑块数量是正常细胞的三倍多。该基因已知有助于细胞识别并处理错误折叠的蛋白质，因此降低其水平似乎堵塞了细胞的废物处理系统，导致有害蛋白质的堆积。
随后，团队转向了一个更复杂、更真实的模型：由干细胞培育而成的人类神经元。他们使用了两种类型的这类细胞。一种携带已知的导致早发型阿尔茨海默病的遗传突变，另一种则具有完全正常的遗传背景。在这些神经元的发育早期，研究人员降低了 FBXO2 的水平。在带有阿尔茨海默病突变的神经元中，FBXO2 的减少导致了毒性蛋白质斑块分泌的明显增加，以及神经纤维内斑块积累的上升。它还导致神经纤维变得更细、更不复杂。至关重要的是，降低 FBXO2 在那些没有任何遗传风险因素的健康神经元中也触发了类似的问题。这些健康的细胞开始产生更多的毒性蛋白质斑块，并显示出疾病的另一个特征：一种针对名为 tau 的蛋白质的特定化学标记，这种标记在阿尔茨海默病中已知是有害的。
研究人员还测量了这些神经元之间相互沟通的能力。大脑中的神经元通过协作工作，以电信号脉冲的形式传输信息。当 FBXO2 水平降低时，神经元的放电频率降低，且其活动脉冲的同步性变差。这种功能性损伤甚至发生在健康的神经元中，这表明单个基因的缺失就可能将正常的脑细胞推向疾病状态。为了使模型更加真实，团队加入了一种源自星形胶质细胞（一种大脑支持细胞）的液体环境。当神经元在这种富含星形胶质细胞的环境中生长时，降低 FBXO2 带来的负面影响变得更加剧烈。神经元产生了更多的毒性斑块，并表现出更明显的应激迹象。
最后，团队查看了这些受压神经元内部的遗传指令，以从分子层面理解发生了什么。他们发现，在存在星形胶质细胞信号的情况下，降低 FBXO2 会导致细胞出现线粒体功能障碍。线粒体是细胞内产生能量的微型发电厂。遗传数据表明，这些发电厂的工作效率下降，这是阿尔茨海默病患者大脑中常见的特征。然而，研究人员指出，这些遗传变化并不总是出现在实验的每个阶段，这表明 FBXO2 缺失造成的损伤可能是通过一些不会立即在遗传代码中体现的机制发生的，例如影响蛋白质在合成后的处理方式。
这项研究并未声称失去 FBXO2 是阿尔茨海默病的唯一原因。相反，它证明了该基因是神经元健康的“关键开关”。当其水平下降时，人类神经元会对定义该疾病的毒性蛋白质斑块和信号错误变得更加脆弱。研究结果表明，散发性阿尔茨海默病的早期阶段可能涉及这些保护机制的逐渐削弱，从而使大脑更容易受到损伤。通过将 FBXO2 确定为关键角色，研究人员为研究该疾病提供了一个新工具。他们现在可以使用这些经过基因改变的细胞来测试不同的治疗方法，看是否能恢复平衡，并防止导致痴呆症的连锁损伤反应。这种方法为理解这一长期以来难以准确建模的复杂疾病提供了一条充满希望的前行之路。
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