Downregulation of FBXO2 is associated with Aβ aggregation, tau hyperphosphorylation and network impairment in human cortical neurons
Deze studie identificeert FBXO2 als een cruciale transcriptomische regulator bij sporadische ziekte van Alzheimer, waarbij wordt aangetoond dat de downregulatie ervan Aβ-aggregatie, tau-hyperfosforylering en netwerkstoornissen in humane corticale neuronen aanstuurt, terwijl ook geassocieerde mitochondriale disfunctie wordt onthuld.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende oorzaak van dementie, een aandoening die langzaam het geheugen en de denkvaardigheden aantast. Hoewel sommige gevallen in families voorkomen door een enkele, krachtige genetische mutatie, zijn de overgrote meerderheid van de gevallen sporadisch, wat betekent dat ze voortkomen uit een complexe mix van vele kleine genetische risico's en omgevingsfactoren zoals dieet of stress. Omdat deze sporadische gevallen geen enkele duidelijke oorzaak hebben, is het creëren van nauwkeurige modellen van de ziekte in een laboratorium ongelooflijk moeilijk geweest. Wetenschappers worstelden met het bouwen van menselijke celmodellen die de volledige, chaotische realiteit van de ziekte vatten, waarbij verschillende problemen tegelijkertijd optreden. Om dit op te lossen, kijken onderzoekers nu naar de genetische instructies binnen hersencellen om te ontdekken welke instructies veranderen wanneer de ziekte begint. Door deze vroege verschuivingen te begrijpen, hopen ze gezonde cellen in het laboratorium naar een ziekteachtige staat te kunnen sturen, zodat ze het probleem kunnen bestuderen en behandelingen kunnen testen zonder te hoeven wachten tot de ziekte zich vanzelf bij een persoon ontwikkelt.
In een nieuwe studie ontwikkelde een team wetenschappers aan de Universiteit van Cambridge een systematische manier om deze vroege waarschuwingssignalen te vinden. Ze begonnen met het analyseren van genetische gegevens uit de hersenen van mensen die waren overleden, waarbij ze mensen zonder tekenen van Alzheimer vergeleken met mensen in de vroege en late stadia van de ziekte. Ze richtten zich specifiek op de prefrontale cortex, een hersengebied dat cruciaal is voor het denken en besluitvorming. In plaats van alleen te zoeken naar genen die werden op- of afgeregeld, onderzochten ze hoe groepen genen samenwerkten in netwerken. Ze identificeerden specifieke routes, of sets instructies, die vervormd raakten naarmate de ziekte vorderde. Drie hoofdgebieden vielen op: hoe cellen materialen binnen zichzelf verplaatsen, hoe ze afval afbreken en hoe ze signalen naar elkaar verzenden. Vanuit deze verstoorde netwerken kozen de onderzoekers vijfendertig kandidaat-genen die het meest waarschijnlijk betrokken zijn bij de vroege stadia van de ziekte.
Om te testen of deze genen werkelijk belangrijk waren, gebruikte het team eerst een eenvoudig model bestaande uit menselijke neuroblastoomcellen. Ze schakelden elk van de vijfendertig genen tijdelijk uit, één voor één, en voegden vervolgens een eiwitfragment toe dat bekend staat om het klonteren in de hersenen van Alzheimerpatiënten. Ze keken of het uitschakelen van een gen ervoor zorgde dat deze klonters sneller of in grotere aantallen ontstonden. Negen van de genen veroorzaakten, wanneer ze werden onderdrukt, een significante toename van deze klonters. Onder de topresultaten bevond zich een gen genaamd FBXO2. Toen de onderzoekers de niveaus van FBXO2 verlaagden, produceerden de cellen meer dan drie keer de hoeveelheid grote eiwitklonters vergeleken met normale cellen. Dit gen staat erom bekend de cel te helpen bij het identificeren en afvoeren van verkeerd gevouwen eiwitten, dus het verminderen ervan leek het afvalsysteem van de cel te verstoppen, waardoor schadelijke eiwitten zich konden ophopen.
Het team ging vervolgens over naar een geavanceerder en realistischer model: menselijke neuronen gekweekt uit stamcellen. Ze gebruikten twee soorten van deze cellen. Eén type droeg een bekende genetische mutatie die vroege Alzheimer veroorzaakt, terwijl het andere type een volledig normale genetische achtergrond had. Ze verlaagden de niveaus van FBXO2 in beide typen neuronen tijdens hun vroege ontwikkeling. In de neuronen met de Alzheimer-mutatie leidde de vermindering van FBXO2 tot een duidelijke toename van de uitscheiding van toxische eiwitklonters en een stijging van de ophoping van deze klonters binnen de zenuwvezels. Het veroorzaakte ook dat de zenuwvezels dunner en minder complex werden. Cruciaal was dat de vermindering van FBXO2 ook vergelijkbare problemen veroorzaakte in de gezonde neuronen die geen genetische risicofactoren hadden. Deze gezonde cellen begonnen meer toxische eiwitklonters te produceren en vertoonden tekenen van een ander kenmerk van de ziekte: een specifiek type chemische markering op een eiwit genaamd tau, dat bekend staat als schadelijk bij Alzheimer.
De onderzoekers maten ook hoe goed deze neuronen met elkaar communiceerden. Neuronen in de hersenen werken samen in netwerken en vuren elektrische signalen in korte uitbarstingen om informatie over te dragen. Wanneer de FBXO2-niveaus werden verlaagd, vuurden de neuronen minder frequent en werden hun activiteitsstoten minder gesynchroniseerd. Deze functionele beperking trad zelfs op in de gezonde neuronen, wat suggereert dat het verlies van dit enkele gen een normale hersencel naar een ziekelijke staat kan duwen. Om het model nog realistischer te maken, voegde het team een vloeibare omgeving toe die afkomstig was van astrocyten, een type ondersteunende cellen in de hersenen. Wanneer de neuronen werden gekweekt in deze astrocytenrijke omgeving, werden de negatieve effecten van het verminderen van FBXO2 nog sterker. De neuronen produceerden meer toxische klonters en vertoonden nog meer tekenen van stress.
Ten slotte keken het team naar de genetische instructies binnen deze gestreste neuronen om te begrijpen wat er op moleculair niveau gebeurde. Ze ontdekten dat wanneer FBXO2 werd verminderd in aanwezigheid van astrocytsignalen, de cellen tekenen vertoonden van mitochondriale disfunctie. Mitochondriën zijn de kleine energiecentrales binnen cellen die energie genereren. De genetische gegevens suggereerden dat deze energiecentrales niet efficiënt werkten, wat een veelvoorkomend kenmerk is in de hersenen van mensen met Alzheimer. De onderzoekers merkten echter op dat deze genetische veranderingen niet altijd aanwezig waren in elke fase van het experiment, wat suggereert dat de schade veroorzaakt door het verlies van FBXO2 mogelijk via mechanismen verloopt die niet onmiddellijk in de genetische code zichtbaar zijn, bijvoorbeeld door de verwerking van eiwitten nadat ze zijn gemaakt te beïnvloeden.
De studie beweert niet dat het verlies van FBXO2 de enige oorzaak van de ziekte van Alzheimer is. In plaats daarvan laat het zien dat dit gen fungeert als een cruciale schakelaar voor de gezondheid van neuronen. Wanneer de niveaus ervan dalen, worden menselijke neuronen kwetsbaarder voor de toxische eiwitklonters en signaalafwijkingen die de ziekte definiëren. De bevindingen suggereren dat de vroege stadia van sporadische Alzheimer mogelijk een geleidelijke verzwakking van deze beschermende mechanismen inhouden, waardoor de hersenen vatbaarder worden voor schade. Door FBXO2 te identificeren als een belangrijke speler, hebben de onderzoekers een nieuw instrument voor het bestuderen van de ziekte geboden. Ze kunnen nu deze door genen veranderde cellen gebruiken om te testen hoe verschillende behandelingen de balans kunnen herstellen en de cascade van schade die tot dementie leidt, kunnen voorkomen. Deze aanpak biedt een veelbelovend pad voorwaarts voor het begrijpen van een ziekte die lang te complex is geweest om nauwkeurig te modelleren.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.