Granzyme A amplifies human neutrophil pyroptosis
本研究确定了颗粒酶 A 是一种非典型的、非 caspase 依赖性的人类中性粒细胞焦亡放大器，它直接切割半胱氨酸蛋白酶样蛋白（gasdermins）而不产生经典的成孔片段，这表明选择性抑制该蛋白可以调节中性粒细胞驱动的炎症反应。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
人体在对抗感染与避免自我毁灭之间维持着一种微妙的平衡，这一任务在很大程度上由免疫系统的第一响应者——被称为中性粒细胞的白细胞来管理。这些细胞是快速反应部队，奔赴受伤或感染部位以吞噬并摧毁入侵的细菌。然而，它们的力量是一把双刃剑。如果它们存活时间过长，可能会导致慢性炎症并损伤健康组织；如果它们死亡过快或方式不对，身体就会失去防御能力。为了管理这一点，中性粒细胞有几种结束自身生命的方式。有些细胞安静地死亡，让身体可以在不引起骚乱的情况下回收它们。另一些则会发生爆炸式死亡，破裂并释放其内容物，向免疫系统的其余部分发出警报。这种响亮的、具有炎症性的死亡形式被称为焦亡（pyroptosis）。多年来，科学家们一直知道中性粒细胞含有密集的酶类存储，就像微小的生物武器一样等待被释放。但一种特定的酶——颗粒酶 A（granzyme A），却一直是一个谜。虽然人们熟知它在从外部杀死受感染细胞方面的作用，但它在自身中性粒细胞内部的存在及其用途一直存在争议且不明朗。
一个研究小组致力于通过直接观察人类中性粒细胞来解决这个谜题，以观察颗粒酶 A 是否确实存在、它在做什么以及它如何影响细胞的死亡决策。他们首先确认了颗粒酶 A 确实储存在人类中性粒细胞的原颗粒中，与其它强大的酶一起处于待命状态。至关重要的是，他们发现这种酶不仅仅是等待使用的休眠蛋白质；它是具有化学活性的，能够在从其存储容器中释放出的瞬间切割其他蛋白质。为了测试释放这种酶会发生什么，科学家们使用了一种专门的化学工具，该工具就像一把精确的锁，可以在不影响细胞内其他酶的情况下禁用颗粒酶 A。随后，他们使用一种破坏细胞内部化学性质的物质，触发中性粒细胞发生焦亡，即一种剧烈的细胞死亡形式。
结果显示，当颗粒酶 A 被禁用时，中性粒细胞的死亡速度并未加快。这个“化学锁”延迟了爆炸，减缓了细胞破裂的过程。这表明颗粒酶 A 起到了放大器的作用，一旦细胞死亡过程已经开始，它就会加速这种炎症性死亡。研究人员还发现，这种酶独立于控制细胞死亡的常规细胞机制运行，而后者依赖于一组不同的被称为半胱天冬酶（caspases）的蛋白质。相反，颗粒酶 A 似乎采取了一种捷径，直接攻击细胞的结构蛋白。具体而言，团队发现颗粒酶 A 可以切割两种关键蛋白——Gasdermin D 和 Gasdermin E，这两种蛋白负责在细胞膜上打孔。然而，不同于其他切割这些蛋白以激活它们的酶，颗粒酶 A 切割它们的方式暗示它可能是在拆解它们或改变它们的功能，而不仅仅是简单地开启它们。
研究还表明，这种机制是人类特有的。当研究人员在小鼠中性粒细胞中测试相同的过程时，他们发现颗粒酶 A 几乎不存在，且在细胞死亡中没有发挥显著作用。这突显了人类与小鼠生物学之间的根本差异，提醒科学家，在小鼠身上的发现并不总是能直接转化到人类身上。此外，研究人员观察到，在死亡早期阶段，颗粒酶 A 仍被困在细胞内，只有在细胞完全崩溃后才会泄漏出来。这种时机表明，该酶是从内部发挥作用，帮助推动细胞走向爆炸性的终点，而不是作为一个外部信号。
通过阻断颗粒酶 A，科学家们还注意到活性氧（ROS）的产生减少了，活性氧是能够损伤细胞并加剧炎症的高活性分子。这表明颗粒酶 A 是导致氧化应激的一条连锁反应中的一部分，从而进一步加速了细胞的消亡。团队使用第二种方法证实了这些发现，即在实验室中利用人类干细胞培育出类中性粒细胞，这些细胞表现出了相同的行为。这种跨不同人类模型的连贯性加强了结论，即颗粒酶 A 是人类中性粒细胞死亡方式的真实调节因子。
这项工作并不意味着颗粒酶 A 是这种细胞死亡的唯一原因，而是一个关键的加速器。当细胞受到压力时，颗粒酶 A 会从其存储库中释放出来，进入细胞主体部分，并协助执行炎症性死亡程序的最后阶段。研究人员还注意到，虽然颗粒酶 A 切割了形成细胞膜孔洞的蛋白质，但它并不产生与其他酶相同的、功能性的孔洞。这意味着颗粒酶 A 可能正在修改这些蛋白质以改变细胞死亡的方式，或许是使过程更高效，或者改变了发送给免疫系统的信号。
最终，这项研究阐明了一个长期存在的关于人类免疫细胞内部运作机制的问题。它确立了颗粒酶 A 是人类中性粒细胞炎症性死亡的关键参与者，充当着加速过程并增加破坏性分子释放的催化剂。通过识别这一特定角色，该研究为思考如何控制炎症开辟了新途径。如果科学家能够选择性地阻断颗粒酶 A，他们或许能够在不关闭整个免疫系统的情况下，减缓中性粒细胞过度活跃引发的破坏性炎症循环。这些发现为人类中性粒细胞决定自我牺牲时发生的分子事件提供了一张更清晰的地图，揭示了一种能调高身体炎症警报音量的特定酶。
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