Duration-dependent AVP/OT imbalance in the PVN→DRN circuit and DRN transcriptomic remodeling dissociate social preference from social recognition in chronically isolated male mice

孤独不仅仅是一种感觉；对于大脑而言，它是一种物理状态，可以重塑动物的思维和行为方式。科学家早已知道，当社交动物与同伴隔绝时，它们在日后的社交互动中往往会表现得难以正常进行。两种特定的脑化学物质——被称为精氨酸加压素（arginine vasopressin）和催产素（oxytocin）——充当着身体的社交信使。它们帮助动物决定谁是朋友，记住曾经见过谁，以及在群体中感到舒适。虽然研究人员知道这些化学物质至关重要，但他们一直难以解释，为什么孤独造成的损伤似乎会随着动物孤独时间的长度而发生变化。几周的隔离对大脑造成的伤害，是否与几个月的隔离相同？大脑是在尝试自我修复，还是在进一步崩溃？

来自中国西安脑与行为科学研究所的一个研究小组，通过观察雄性小鼠在大脑内部随时间变化的反应，试图回答这些问题。他们不仅观察行为，还追踪了两个特定脑区之间信号传递的路径：一个是位于大脑深处的室旁核（paraventricular nucleus），这是一个产生社交化学物质的小型细胞群；另一个是位于更下方的背侧缝际核（dorsal raphe nucleus），该区域负责调节情绪和行为。通过对比被隔离十四周和二十周的小鼠，该团队发现，孤独并不会简单地呈线性恶化。相反，大脑会对隔离时长做出不同的反应，产生一种复杂的失衡，这种失衡将“喜欢他人”的能力与“记住他人”的能力分离开来。

研究人员首先观察了在被单独关在笼子里十四周或二十周后的小鼠行为。他们将小鼠置于一个三腔室箱体中，让它们可以选择在陌生小鼠附近停留，还是在空笼子附近停留。两组被隔离的小鼠在与陌生鼠相处的时间上都少于那些曾与同伴共同生活的鼠，这表明它们失去了自然的社交欲望。然而，隔离二十周的小鼠表现出了更深层的兴趣丧失。当研究人员测试小鼠能否识别熟悉的陌生鼠与新的陌生鼠时，两组小鼠与非隔离小鼠相比都表现出社交识别能力的受损，但二十周隔离组的缺陷明显更为严重。虽然隔离十四周的小鼠仍表现出一定的区分熟悉与新颖小鼠的能力，但隔离二十周的小鼠则表现出这种能力的深刻丧失。这揭示了一个关键细节：隔离时间越长，损伤就越具有针对性和严重性。这些小鼠不仅仅是变得胆怯，它们甚至失去了识别曾经见过谁的能力，而这项技能在长期剥夺环境下显得尤为脆弱。值得注意的是，即使在隔离二十周后，检测社交新颖性（即区分熟悉的陌生鼠与新的陌生鼠）的能力依然保持完好。

为了理解为何会发生这种情况，团队观察了小鼠的大脑内部，重点关注产生这两种关键社交化学物质的细胞。在室旁核中，他们发现产生催产素的细胞数量随着隔离时间的持续而稳步下降，即使在二十周后也没有恢复的迹象。然而，产生加压素的细胞却呈现出不同的情况。在十四周后，这些细胞的数量有所减少，但到了二十周时，这些细胞的数量实际上又回升了，尽管它们的功能仍不正常。这造成了一种失衡状态：大脑中充斥着过多的、无法正常工作的加压素细胞，而催产素细胞却在持续消失。这种不匹配表明，大脑正在试图补偿孤独带来的压力，但这种补偿未能恢复正常的生理功能。

随后，研究人员追踪了连接这些细胞到背侧缝际核（即接收这些信号的脑区）的“电线”。通过一种能够实时观察这些路径活动的技术，他们看到社交互动通常会触发这些路径的爆发式活动。在被隔离的小鼠中，这种活动受到了抑制。传输催产素信号的“电线”非常安静且保持静默，无论小鼠被隔离了多久。传输加压素信号的“电线”也处于静默状态，但它们表现出一种奇特的模式：在十四周后非常安静，但在二十周后显示出部分活动的恢复。这证实了大脑对隔离的反应并非统一的；不同的化学系统会随着时间的推移以不同的速度和方式做出反应。

为了证明这些特定的脑通路确实是导致社交问题的根源，科学家使用了一种人工激活这些细胞的方法。当他们激活室旁核中向背侧缝际核发送信号的细胞时，小鼠立即重新表现出了对社交的兴趣。这在催产素和加压素路径中均有效。然而，开启这些细胞并没有帮助小鼠记住它们曾经见过谁。这一发现至关重要：它表明这些大脑回路对于产生社交欲望是必不可少的，但对于记住社交经历而言，它们并不是唯一的要素。识别朋友的能力需要更多的东西，或者说需要一种不同的信号平衡。

随后，团队直接在背侧缝际核中测试了阻断这些化学物质受体的实验结果。当他们阻断加压素受体时，小鼠既失去了社交欲望，也失去了识别他人的能力。而当他们阻断催产素受体时，小鼠仅失去了社交欲望，但仍能识别熟悉的脸孔。这证实了这两种化学物质在同一脑区中扮演着截然不同的角色。加压素既需要用于互动的动机，也需要用于记忆这些互动；而催产素主要用于提供互动的动机。

最后，研究人员检查了背侧缝际核内部的基因活动，以观察细胞在分子水平上是如何变化的。在隔离十四周后，被开启或关闭的基因主要与大脑细胞如何相互通信有关，特别是兴奋与抑制之间的平衡。这表明大脑正处于处理信息不正确的挣扎中。到了二十周，基因的变化发生了剧烈转变。此时活跃的基因已转向与能量生产、细胞能量工厂健康以及与脑细胞衰亡相关的通路。这表明大脑已从尝试调整其布线的状态转变为结构性压力及潜在损伤的状态。研究还发现，加压素本身的基因在两个不同时期之间存在差异，这表明随着隔离时间的延长，化学信使系统发生了根本性的改变。

这些研究人员的工作描绘了一幅孤独随时间演变的图景。它始于破坏大脑中社交化学物质的平衡，导致对他人兴趣的丧失。随着时间的推移，大脑试图通过产生更多的一种化学物质来进行自我修复，但这种努力未能恢复识别朋友的能力。大脑的布线变得不再高效，最终，细胞开始显示出代谢压力。研究结果表明，长期隔离造成的损伤不仅仅是感到悲伤或退缩，它是大脑的一种物理重组，将“建立连接的驱动力”与“记住这些连接的能力”分离开来。通过确定涉及其中的特定大脑回路和化学失衡，这项研究为如何重塑孤独感下的心智提供了更清晰的地图，也为未来可能帮助恢复长期隔离者社交功能的治疗手段提供了潜在目标。