Duration-dependent AVP/OT imbalance in the PVN→DRN circuit and DRN transcriptomic remodeling dissociate social preference from social recognition in chronically isolated male mice

외로움은 단순한 감정 그 이상입니다. 뇌의 관점에서 볼 때, 이는 동물의 사고와 행동 방식을 재형성할 수 있는 물리적 상태입니다. 과학자들은 사회적 동물들이 동료들과 격리될 때, 나중에 정상적으로 상호작용하는 데 어려움을 겪는 경우가 많다는 사실을 오래전부터 알고 있었습니다. 아르기닌 바소프레신(arginine vasopressin)과 옥시토신(oxytocin)으로 알려진 두 가지 특정 뇌 화학 물질은 신체의 사회적 전령 역할을 합니다. 이들은 동물이 누가 친구인지 결정하고, 이전에 만났던 존재를 기억하며, 집단 내에서 편안함을 느끼도록 돕습니다. 연구자들은 이 화학 물질들이 매우 중요하다는 점은 이해하고 있지만, 외로움으로 인한 손상이 격리 기간에 따라 왜 다르게 나타나는지는 설명하는 데 어려움을 겪어왔습니다. 몇 주간의 격리가 뇌에 해를 끼치는 방식이 몇 달간의 격리와 같을까요? 그리고 뇌는 스스로를 회복하려고 노력할까요, 아니면 더 무너져 내릴까요?

중국 시안에 위치한 뇌 및 행동 과학 연구소(Institute of Brain and Behavioral Sciences)의 연구팀은 수컷 생쥐의 뇌 내부에서 시간이 흐름에 따라 어떤 일이 일어나는지 관찰함으로써 이 질문들에 대한 답을 찾고자 했습니다. 그들은 단순히 행동만을 관찰한 것이 아니라, 두 가지 특정 뇌 영역 사이의 신호 경로를 추적했습니다. 하나는 사회적 화학 물질을 생성하는 뇌 심부의 작은 세포 집단인 시상하부 방실핵(paraventricular nucleus)이고, 다른 하나는 기분과 행동을 조절하는 데 도움을 주는 더 아래쪽 영역인 배측 봉선핵(dorsal raphe nucleus)입니다. 연구팀은 14주 동안 격리된 생쥐와 20주 동안 격리된 생쥐를 비교함으로써, 외로움이 단순히 직선적으로 악화되는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 뇌는 격리 기간에 따라 다르게 반응하며, 타인을 좋아하는 능력과 그들을 기억하는 능력을 분리하는 복잡한 불균형을 만들어냅니다.

연구진은 생쥐들을 14주 또는 20주 동안 케이지 안에 홀로 가둔 후 어떻게 행동하는지 관찰하는 것으로 시작했습니다. 그들은 생쥐들을 낯선 생쥐나 빈 케이지 근처에서 시간을 보낼 수 있는 3개 구획 상자에 배치했습니다. 격리된 생쥐 그룹 모두는 다른 개체들과 함께 지낸 생쥐들에 비해 낯선 존재와 보내는 시간이 적었으며, 이는 그들이 타고난 사회적 욕구를 상실했음을 보여주었습니다. 그러나 20주 동안 격리된 그룹은 훨씬 더 깊은 흥미 상실를 보였습니다. 연구진이 익숙한 낯선 이와 새로운 존재를 인식할 수 있는지 테스트했을 때, 두 그룹 모두 격리되지 않은 생쥐들에 비해 사회적 인지 능력이 저하되었으나, 20주 동안 격리된 생쥐들에게서 그 결함이 훨씬 더 심각하게 나타났습니다. 14주 동안 격리된 생쥐들은 여전히 익숙한 생쥐와 새로운 생쥐를 구별하는 능력을 어느 정도 보여주었지만, 20주 동안 격리된 생쥐들은 이러한 능력을 현저히 상실했습니다. 이는 중요한 세부 사항을 드러냈습니다. 즉, 격리가 길어질수록 손상은 더 구체적이고 심각해진다는 것입니다. 생쥐들은 단순히 수줍어지게 된 것이 아니라, 이전에 만났던 존재를 기억하는 능력을 잃어버렸는데, 이 기술은 장기간의 결핍에 특히 취약했습니다. 주목할 점은, 20주간의 격리 후에도 사회적 새로움(social novelty)—즉, 새로운 낯선 이를 익숙한 이와 구별하는 능력—을 감지하는 능력은 온전하게 유지되었다는 것입니다.

이 현상의 원인을 이해하기 위해 연구팀은 두 가지 핵심 사회적 화학 물질을 생성하는 세포에 초점을 맞추어 생쥐의 뇌 내부를 조사했습니다. 방실핵에서 연구진은 격리가 지속됨에 따라 옥시토신을 생성하는 세포의 수가 꾸준히 감소하며, 20주가 지난 후에도 회복의 징후가 없음을 발견했습니다. 반면, 바소프레신을 생성하는 세포들은 다른 이야기를 들려주었습니다. 14주 후에는 세포 수가 줄어들었지만, 20주가 되었을 때는 이 세포들의 수가 실제로 다시 늘어났습니다. 비록 이 세포들이 제대로 작동하지는 않았지만 말입니다. 이는 불균형 상태를 만들었습니다. 뇌는 제대로 작동하지 않는 너무 많은 바소프레신 세포들로 넘쳐나는 동시에, 옥시토신 세포들은 계속해서 사라지고 있었던 것입니다. 이러한 불일치는 뇌가 외로움의 스트레스에 보상하려고 노력하고 있음을 시사하지만, 그 보상이 정상적인 기능을 회복시키는 데는 실패하고 있음을 보여줍니다.

연구진은 다음으로 이 세포들을 배측 봉선핵으로 연결하는 전선(wires)을 추적했습니다. 이 영역은 신호를 받는 뇌 부위입니다. 이 전선들의 활동을 실시간으로 관찰할 수 있는 기술을 사용하여, 연구진은 사회적 상호작용이 정상적으로는 이 경로들에 폭발적인 활동을 유발한다는 것을 확인했습니다. 격리된 생쥐들의 경우, 이 활동이 억제되었습니다. 옥시토신 신호를 전달하는 전선들은 조용해졌고, 생쥐가 얼마나 오랫동안 혼자 있었는지와 상관없이 그 상태를 유지했습니다. 바소프레신 신호를 전달하는 전선들 역시 조용했지만, 독특한 패턴을 보였습니다. 14주 후에는 매우 조용했지만, 20주 후에는 활동이 부분적으로 회복되었습니다. 이는 격리에 대한 뇌의 반응이 균일하지 않음을 확인시켜 주었습니다. 즉, 서로 다른 화학 시스템이 시간이 흐름에 따라 각기 다른 속도와 방식으로 반응한다는 것입니다.

이 특정 뇌 경로가 사회적 문제의 원인임을 증명하기 위해, 과학자들은 이 세포들을 인위적으로 켜는 방법을 사용했습니다. 방실핵에서 배측 봉선핵으로 신호를 보내는 세포들을 활성화했을 때, 생쥐들은 즉시 다시 사회적 상호작용에 관심을 보였습니다. 이는 옥시토신과 바소프레신 경로 모두에서 나타났습니다. 그러나 이 세포들을 켠다고 해서 생쥐들이 이전에 만났던 존재를 기억하는 데 도움이 되지는 않았습니다. 이 발견은 매우 중요했습니다. 즉, 이 뇌 회로들이 사회적 욕구에는 필수적이지만, 사회적 만남을 기억하는 데 필요한 유일한 요소는 아니라는 점을 보여주었습니다. 친구를 인식하는 능력은 무언가 더 많은 것, 혹은 아마도 다른 신호의 균형을 필요로 합니다.

그 후 연구팀은 배측 봉선핵에서 이 화학 물질들의 수용체를 직접 차단했을 때 어떤 일이 일어나는지 테스트했습니다. 바소프레신 수용체를 차단했을 때, 생쥐들은 사회적 욕구와 타인을 인식하는 능력 모두를 잃었습니다. 반면 옥시토신 수용체를 차단했을 때, 생쥐들은 사회적 욕구만을 잃었을 뿐 익숙한 얼굴은 여전히 인식할 수 있었습니다. 이는 두 화학 물질이 동일한 뇌 영역 내에서 서로 구별되는 역할을 수행함을 확인시켜 주었습니다. 바소프레신은 상호작용하려는 동기와 그 상호작용의 기억 모두에 필요하며, 옥시토신은 주로 상호작용하려는 동기에 필요합니다.

마지막으로, 연구진은 세포들이 분자 수준에서 어떻게 변화하는지 보기 위해 배측 봉선핵 내부의 유전적 활동을 조사했습니다. 14주간의 격리 후, 켜지거나 꺼진 유전자들은 주로 뇌세포 간의 의사소통 방식, 구체적으로 흥분과 억제의 균형과 관련되어 있었습니다. 이는 뇌가 정보를 올바르게 처리하는 데 어려움을 겪고 있음을 시사했습니다. 20주 후에는 유전적 변화가 급격히 이동했습니다. 활성화된 유전자들은 이제 에너지 생산 및 세포의 발전소 건강과 관련된 것들, 그리고 뇌세포의 붕괴와 연결된 경로들이었습니다. 이는 뇌가 자신의 배선을 조정하려는 상태에서 구조적 스트레스와 잠재적 손상의 상태로 넘어갔음을 나타냈습니다. 또한 연구는 바소프레신 자체에 대한 유전자가 두 시기 사이에 달랐음을 발견했으며, 이는 격리가 길어짐에 따라 화학적 전령 시스템이 근본적으로 변했음을 시사합니다.

이 연구자들의 작업은 외로움이 시간이 흐름에 따라 진화하는 과정이라는 그림을 그려냅니다. 외로움은 뇌 속 사회적 화학 물질의 균형을 깨뜨리는 것으로 시작하여 타인에 대한 흥미 상실로 이어집니다. 시간이 지나면서 뇌는 한 가지 화학 물질을 더 많이 생성하여 스스로를 수리하려고 시도하지만, 이러한 노력은 친구를 인식하는 능력을 회복시키는 데 실패합니다. 뇌의 배선은 점점 덜 효율적이 되며, 결국 세포들은 대사적 스트레스의 징후를 보이기 시작합니다. 이 연구 결과는 장기적인 격리로 인한 손상이 단순히 슬프거나 위축되는 문제가 아니라, 타인과의 연결을 원하는 욕구와 그 연결을 기억하는 능력을 분리하는 뇌의 물리적 재구조화라는 점을 시사합니다. 이 특정 뇌 회로와 화학적 불균형을 식별함으로써, 이 연구는 외로움이 어떻게 마음을 재형성하는지에 대한 더 명확한 지도를 제공하며, 장기 격치를 겪은 이들의 사회적 기능을 회복시키는 데 도움이 될 수 있는 미래의 치료 표적을 제시합니다.