Interpretable connectome modelling reveals distributed dysconnectivity and developmental transcriptomic associations in autism
本研究利用一种基于静息态功能磁共振成像（fMRI）数据的可解释机器学习框架，识别出一种与自闭症谱系障碍相关的、以功能连接减弱为主的分布式大脑网络模式，该模式在空间上与自闭症风险基因表达及特定的发育神经元扰动特征表现出显著的相关性。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
人类大脑并非一个单一、静态的器官，而是一个由数以十亿计的细胞组成的庞大且动态的网络，这些细胞必须进行长距离的通信，以创造思想、情感和行为。在像自闭症谱系障碍这样的状况中，这种通信网络的功能似乎有所不同，尽管科学家们长期以来一直难以精准定位其原因。挑战在于大脑本身的极度复杂性：它由许多具有各自功能的特定区域组成，并由数千条路径连接在一起。当研究人员观察这些连接时，他们经常发现一种混乱的信号组合——有些路径似乎过于安静，而另一些则显得过于嘈猛，且这些模式在不同个体之间存在巨大差异。为了理解这一点，科学家使用一种脑部扫描技术来倾听大脑自然的、静息状态下的“嗡嗡声”，测量在不要求受试者执行特定任务的情况下，不同区域是如何相互交流的。通过将这些大脑图谱与能够识别海量数据中细微模式的高级计算机工具相结合，研究人员希望超越简单的平均值，找到定义自闭症的具体布线差异。
来自中国南洋中央医院的一个研究小组最近承担了这一挑战，旨在绘制自闭症患者大脑中特定的通信中断图谱，并将其追溯到生物学根源。他们分析了来自778人的脑部扫描数据，其中包括350名自闭症患者和428名发育正常的对照组，数据收集自19个不同的研究中心。为了处理包含超过6,000个潜在大脑区域间连接的复杂数据，该团队使用了一种精密的计算机模型，该模型旨在从数据中学习而不被噪声误导。他们利用大多数参与者的数据对计算机进行训练，然后在一个从未见过的独立小组上进行测试，以确保发现的模式是真实的，而非随机偶然的结果。该模型识别出一种独特的脑连接模式，能够区分自闭症与非自闭症大脑，在交叉验证中表现出中度的辨别力，并在跨站点测试时给出了更保守的估计。
最令人震惊的发现是，这些差异并不局限于大脑的某个单一部分或某种单一类型的连接。相反，模型揭示了一种广泛分布的模式，即大脑的主要系统之间的沟通效率通常低于正常水平。具体而言，大脑的情感中心、视觉处理区域及其执行控制系统之间的连接，在自闭症组中普遍较弱。然而，研究人员强调，这一发现描述的是在具有预测能力的特定连接中所体现的差异方向，而非整个大脑范围内普遍的连接减少。这一发现挑战了“自闭症是由一根断掉的电线引起的”这一观点；它表明，这是一种微妙的、系统性的转变，涉及不同大脑网络如何进行协调，其中在最重要的模式中，整体趋势表现为连接性的降低，特别是在负责规划的前部大脑与负责视觉的后部大脑之间的连接。
为了理解为什么这些特定的连接可能较弱，团队在脑部的遗传蓝图中寻找线索。他们将涉及这些弱连接的大脑区域与这些区域内活跃基因的数据进行了对比。他们发现，这些弱连接与已知与自闭症风险相关的基因之间存在强烈的匹配关系。特别是，大脑执行控制区域与视觉中心之间的连接，与这些风险基因的联系最为紧密。这表明，这些大脑区域的通信方式可能会受到发育过程中某些基因表达方式的影响。研究人员随后利用计算机模拟，探索了在发育中的脑细胞中改变这些特定基因会发生什么。他们的模拟指出，TSHZ3、RORB和CUX2这三个基因是关键角色。当这些基因在发育中脑细胞的计算机模型中被“关闭”时，它们会破坏神经网络的形成，其方式与在脑部扫描中观察到的连接模式相吻合。
这项研究为看待自闭症提供了一种新视角，即从寻找单一原因转向理解遗传因素如何塑造大脑的大规模布线。研究人员强调，他们的工作并非提供诊断测试或治愈方法，而是提供了一套关于大脑如何发育的可验证想法。他们发现，大脑连接性的差异是真实且可测量的，并且似乎与指导神经元生长的特定遗传指令有关。通过将基因、发育中的细胞与大脑最终的布线连接起来，这项研究描绘出了一个更清晰的自闭症生物学景观。它表明，该状况源于一种复杂的相互作用，即遗传变异影响了大脑网络的形成与通信方式，从而导致了自闭症个体感知世界及与世界互动时的独特方式。
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