Interpretable connectome modelling reveals distributed dysconnectivity and developmental transcriptomic associations in autism
본 연구는 휴지기 fMRI 데이터를 활용하여 자폐 스펙트럼 장애와 연관된, 주로 저연결성(hypoconnected)을 보이는 분산된 뇌 네트워크 패턴을 식별하기 위해 해석 가능한 머신러닝 프레임워크를 사용하며, 이는 자폐 위험 유전자 발현 및 특정 발달 신경 세포 교란 징후와 유의미한 공간적 대응 관계를 보여준다.
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인간의 뇌는 단일하고 정적인 기관이 아니라, 사고, 감정, 행동을 만들어내기 위해 먼 거리까지 소통해야 하는 수십억 개의 세포로 이루어진 거대하고 역동적인 네트워크입니다. 자폐 스펙트럼 장애와 같은 조건에서는 이 통신 네트워크가 다르게 작동하는 것으로 보이지만, 과학자들은 정확히 어떻게 그러한지에 대해 규명하는 데 오랫동안 어려움을 겪어 왔습니다. 그 어려움은 뇌의 엄청난 복잡성에 기인합니다. 뇌는 각기 고유한 역할을 가진 많은 구별된 영역들로 구성되어 있으며, 이들은 모두 수천 개의 경로로 연결되어 있습니다. 연구자들이 이러한 연결을 조사할 때, 종종 혼란스러운 신호들의 혼합을 발견하곤 합니다. 어떤 경로는 너무 조용해 보이는 반면, 다른 경로는 너무 시끄러워 보이기도 하며, 이러한 패턴은 사람마다 매우 다양하게 나타납니다. 이를 이해하기 위해 과학자들은 사람이 특정 과업을 수행하도록 요청하지 않은 상태에서 뇌의 자연스러운 휴식 중 웅성거림(hum)을 측정하여 서로 다른 영역들이 어떻게 대화하는지를 측정하는 일종의 뇌 스캔을 사용합니다. 이러한 뇌 지도를 방대한 양의 데이터 속에서 미세한 패턴을 포착할 수 있는 고급 컴퓨터 도구와 결합함으로써, 연구자들은 단순한 평균치를 넘어 자폐를 정의하는 구체적인 배선 차이를 찾아내기를 희망하고 있습니다.
중국 난양 중앙 병원(Nanyang Central Hospital)의 연구팀은 최근 이러한 도전에 임하며, 자폐인의 뇌에서 발생하는 구체적인 통신 장애를 지도화하고 이를 생물학적 뿌리로 추적하는 것을 목표로 삼았습니다. 그들은 19개의 서로 다른 연구 센터에서 수집된 데이터를 사용하여, 자폐인 350명과 일반 발달 대조군 428명을 포함한 778명의 뇌 스캔을 분석했습니다. 뇌 영역 간의 6,000개 이상의 잠재적 연결을 포함하는 데이터의 복잡성을 처리하기 위해, 연구팀은 노이즈에 현혹되지 않고 데이터로부터 학습하도록 설계된 정교한 컴퓨터 모델을 사용했습니다. 그들은 대부분의 참가자를 대상으로 컴퓨터를 훈련시킨 후, 발견된 패턴이 실제인지 아니면 단순히 무작위적인 우연인지를 확인하기 위해 한 번도 본 적 없는 별도의 그룹을 대상으로 테스트했습니다. 이 모델은 자폐인과 비자폐인의 뇌를 구별할 수 있는 뚜렷한 뇌 연결성 패턴을 식려냈으며, 교차 검증에서 중간 정도의 판별력을 보여주었고, 서로 다른 사이트 간 테스트에서도 보수적인 추정치를 보여주었습니다.
가장 놀라운 발견은 이러한 차이가 뇌의 단일 부분이나 단일 유형의 연결에 국한되지 않았다는 점입니다. 대신, 모델은 뇌의 주요 시스템들이 평소보다 덜 효과적으로 서로 소통하고 있는 광범위하고 분산된 패턴을 드러냈습니다. 구체적으로, 뇌의 정서 중심부, 시각 처리 영역, 그리고 실행 제어 시스템 사이의 연결이 자폐 집단에서 주로 더 약하게 나타났습니다. 그러나 연구진은 이 결과가 예측력을 가진 특정 연결들 사이의 차이가 나타나는 방향을 설명하는 것이지, 전체 뇌에 걸친 보편적인 연결성 감소를 의미하는 것은 아니라고 강조했습니다. 이 발견은 자폐가 단 하나의 끊어진 전선에 의해 발생한다는 생각에 도전하며, 오히려 가장 중요한 패턴들에서 전반적인 경향성이 연결성 감소로 나타나는 것처럼, 서로 다른 뇌 네트워크가 어떻게 협력하는지에 대한 미묘하고 시스템 전반적인 변화임을 시사합니다. 즉, 계획을 담당하는 뇌의 앞부분과 시각을 담당하는 뒷부분 사이의 연결이 약해지는 경향을 보였습니다.
이러한 특정 연결들이 왜 더 약할 수 있는지 이해하기 위해, 연구팀은 뇌의 유전적 청사진에서 단서를 찾았습니다. 그들은 약한 연결과 관련된 뇌 영역들을 해당 영역에서 활성화되는 유전자 데이터와 비교했습니다. 그들은 약한 연결과 자폐 위험과 연관된 것으로 알려진 유전자들 사이에 강력한 일치성을 발견했습니다. 특히, 뇌의 실행 제어 영역과 시각 중심 사이의 연결이 이러한 위험 유전자들과 가장 강한 연관성을 보였습니다. 이는 이 뇌 영역들이 소통하는 방식이 발달 과정 중 특정 유전자가 어떻게 발현되는지에 의해 영향을 받을 수 있음을 시사합니다. 연구진은 또한 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 발달 중인 뇌 세포에서 이러한 특정 유전자들이 변형될 때 어떤 일이 일어나는지 탐구했습니다. 시뮬레이션 결과, TSHZ3, RORB, CUX2라는 세 가지 유전자가 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 컴퓨터 모델 내의 발달 중인 뇌 세포에서 이 유전자들을 가상으로 "꺼버렸을 때", 뇌 스캔에서 관찰된 연결 패턴을 모방하는 방식으로 신경 네트워크 형성이 저해되었습니다.
이 연구는 자폐를 바라보는 새로운 방식을 제공하며, 단일 원인을 찾는 것에서 벗어나 유전적 요인이 어떻게 뇌의 대규모 배선을 형성하는지를 이해하는 방향으로 나아갑니다. 연구진은 자신들의 작업이 진단 테스트나 치료법을 제공하는 것이 아니라, 뇌가 어떻게 발달하는지에 대한 검증 가능한 아이디어들을 제공하는 것이라고 강조합니다. 그들은 뇌 연결성의 차이가 실재하며 측정 가능하다는 것을 발견했으며, 이것이 뉴런의 성장을 안내하는 특정 유전적 지침과 연결되어 있다는 것을 밝혀냈습니다. 유전자, 발달 중인 세포, 그리고 최종적인 뇌의 배선 사이의 점들을 연결함으로써, 이 연구는 자폐의 생물학적 풍경에 대한 더 명확한 그림을 제공합니다. 이는 자폐라는 조건이 유전적 변이가 어떻게 뇌 네트워크를 형성하고 소통하게 하여, 자폐인이 세상을 인지하고 상호작용하는 독특한 방식을 만들어내는지에 대한 복잡한 상호작용으로부터 기인함을 시사합니다.
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