Donor Age Impairs Vasculogenic Potential of hiPSC-Derived Endothelial Progenitors via Elevated Mitochondrial Reactive Oxygen Species
本研究表明，供体年龄通过表观遗传和转录组改变增加线粒体活性氧，从而损害了人诱导多能干细胞（hiPSC）来源内皮祖细胞的血管生成潜力，而这一缺陷可以通过抗氧化治疗得到挽救，从而恢复功能性血管网络的形成。
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人体是一个庞大而复杂的管道网络，将氧气和营养物质输送到每一个细胞。当这些血管因疾病或衰老而受损时，身体修复它们的能力往往会发生故障，从而导致严重的健康危机。科学家们长期以来一直寻求在实验室中培育新血管的方法，希望有一天能为患者替换受损的血管。完成这项任务的一个极具前景的工具是一种被称为人类诱导多能干细胞的实验室培养细胞。这些细胞可以被引导转化为内皮祖细胞，即血管的构建模块。它们具有自我组装成微小、中空管状结构的能力，从而模拟真实的血管，且无需其他细胞类型的额外支持。
然而，目前这项研究的研究方法存在一个关键性的差距。大多数研究使用的是来自新生儿或非常年轻捐赠者的细胞，其生物学特性纯净且具有高度适应性。然而，最终接受这些疗法的通常是老年人，他们的细胞在数十年的时间里已经衰老并积累了变化。目前尚不清楚来自年长捐赠者的细胞是否能执行与年轻细胞相同的复杂任务。如果捐赠细胞的年龄从根本上改变了其构建新血管的能力，那么在实验室中开发的这些极具前景的疗法，在应用于最需要它们的患者身上时可能会失败。
德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员致力于解决这个谜团，他们将来自三名新生儿捐赠者的细胞与来自三名三十岁以上成熟捐赠者的细胞进行了对比。他们仔细匹配了每一对细胞，使得唯一的重大差异仅在于原始捐赠者的年龄，同时保持性别和细胞来源组织的类型完全一致。团队首先将这些细胞培养成内皮祖细胞，然后将它们置于一种旨在模拟人体组织环境的柔软凝胶状材料中。在这种环境下，细胞可以自由地组织自身形成血管网络。结果是显著且直接的。来自新生儿捐赠者的细胞形成了致密、高度连接的网络，且内部有清晰、开放的通道贯穿其中。相比之下，来自成熟捐赠者的细胞则表现得十分吃力。它们形成了孤立的细胞团块，连接性差，并且很大程度上未能创建出维持血液流动所需的空心通道。成熟细胞根本无法像年轻细胞那样轻松构建出强健的血管网络。
为了理解这种失败发生的原因，科学家们深入研究了细胞的生物学机制。他们检查了 DNA 上作为开关（控制基因开启或关闭）的化学标签，发现年长细胞携带了不同的表观遗传特征。更重要的是，他们在被称为线粒体的细胞“动力工厂”中发现了一个特定的缺陷。在来自成熟捐赠者的细胞中，这些动力工厂产生了过量的活性氧——一种破坏性的化学压力，同时其内部能量潜力低于年轻细胞。这种内部压力的堆积似乎是功能障碍的主要驱动因素，导致细胞失去了组织成完整血管的能力。
随后，研究人员测试了通过使用一种专门设计的抗氧化剂来中和线粒体内特定破坏性氧物种的方法，是否可以解决这个问题。当他们在将成熟捐赠者细胞转化为造血管祖细胞之前对其进行处理时，结果发生了戏剧性的变化。经过处理的细胞开始表现得像新生儿细胞一样。它们重新获得了形成复杂、互连网络及开放通道的能力，几乎完美地达到了年轻捐赠者细胞的表现水平。这种干预还扭转了它们 DNA 中的化学变化和基因活动模式，有效地将细胞重置回了更具活力、更具功能的年轻状态。
这项工作凸显了通往个性化医疗之路上的一个关键障碍。它表明，如果患者的细胞来自高龄个体，仅仅将患者自身的细胞转化为新组织可能是不够的，因为与年龄相关的损伤可能会损害其功能。然而，这项研究也提供了一个潜在的解决方案。通过识别并纠正由衰老引起的特定内部压力，科学家们或许能够恢复年长患者细胞的再生能力。这一发现强调了，为了让未来的疗法在现实世界中取得成功，研究人员必须考虑捐赠者的年龄，并制定策略来克服随着年龄增长而带来的生物学障碍。
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