Donor Age Impairs Vasculogenic Potential of hiPSC-Derived Endothelial Progenitors via Elevated Mitochondrial Reactive Oxygen Species
Questo studio dimostra che l'età del donatore compromette il potenziale vasculogenico dei progenitori endoteliali derivati da hiPSC aumentando le specie reattive dell'ossigeno mitocondriali attraverso alterazioni epigenetiche e trascrizionali, un deficit che può essere recuperato mediante un trattamento antiossidante per ripristinare la formazione di reti vascolari funzionali.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Il corpo umano è una vasta e intricata rete di tubi, che trasportano ossigeno e nutrienti a ogni cellula. Quando questi vasi vengono danneggiati da malattie o dall'invecchiamento, la capacità del corpo di ripararli spesso vacilla, portando a gravi crisi di salute. Gli scienziati cercano da tempo un modo per far crescere nuovi vasi sanguigni in laboratorio, sperando di poter un giorno sostituire quelli danneggiati nei pazienti. Uno strumento promettente per questo compito è un tipo di cellula coltivata in laboratorio chiamata cellula staminale pluripotente indotta umana. Queste cellule possono essere indotte a diventare progenitori endoteliali, che sono i mattoni costitutivi dei vasi sanguigni. Esse possiedono l'abilità unica di auto-assemblarsi in piccoli tubi cavi che imitano i veri vasi sanguigni, il tutto senza necessitare di ulteriore supporto da parte di altri tipi cellulari.
Tuttavia, esiste una lacuna critica nel modo in cui questa ricerca viene attualmente condotta. La maggior parte degli studi utilizza cellule derivate da neonati o donatori molto giovani, la cui biologia è incontaminata e altamente adattabile. Eppure, le persone che riceveranno queste terapie sono tipicamente adulti più anziani, le cui cellule si sono invecchiate e hanno accumulato cambiamenti nel corso di decenni. Resta da chiarire se le cellule coltivate da donatori più anziani possano svolgere le stesse complesse funzioni di quelle provenienti dai giovani. Se l'età del donatore della cellula altera fondamentalmente la sua capacità di costruire nuovi vasi, allora le promettenti terapie sviluppate in laboratorio potrebbero fallire quando applicate proprio ai pazienti che ne hanno più bisogno.
I ricercatori dell'Università del Texas ad Austin hanno cercato di risolvere questo mistero confrontando le cellule di tre donatori neonati con le cellule di tre donatori maturi, tutti con oltre trent'anni. Hanno accoppiato con cura le coppie in modo che l'unica differenza rilevante fosse l'età del donatore originale, mantenendo identici il sesso e il tipo di tessuto da cui le cellule provenivano. Il team ha prima fatto crescere queste cellule in progenitori endoteliali e poi le ha collocate all'interno di un materiale simile a un gel morbido, progettato per imitare l'ambiente del tessuto umano. In questo contesto, le cellule erano libere di organizzarsi in una rete di vasi. I risultati sono stati netti e immediati. Le cellule dei donatori neonati hanno formato reti dense e altamente connesse di tubi con chiari canali aperti che vi scorrevano attraverso. Al contrario, le cellule dei donatori maturi hanno incontrato notevoli difficoltà. Hanno formato ammassi isolati di cellule scarsamente connessi e non sono riuscite in gran parte a creare i canali cavi necessari per il flusso sanguigno. Le cellule mature semplicemente non riuscivano a costruire le robuste reti vascolari che le cellule più giovani creavano con facilità.
Per capire perché si sia verificato questo fallimento, gli scienziati hanno guardato più a fondo nella biologia delle cellule. Hanno esaminato i tag chimici sul DNA che agiscono come interruttori, accendendo o spegnendo i geni, e hanno scoperto che le cellule più vecchie portavano una firma epigenetica differente. Ancora più importante, hanno scoperto un difetto specifico nelle centrali energetiche delle cellule, note come mitocondri. Nelle cellule dei donatori maturi, queste centrali producevano quantità eccessive di specie reattive dell'ossigeno, un tipo di stress chimico dannoso, mentre il loro potenziale energetico interno era inferiore rispetto a quello delle cellule giovani. Questo accumulo di stress interno sembrava essere il driver principale della disfunzione, causando la perdita della capacità delle cellule di organizzarsi in veri vasi.
I ricercatori hanno poi testato se fosse possibile risolvere il problema trattando le cellule mature con un antiossidante specializzato, progettato per neutralizzare le specie ossigenate dannose specificamente all'interno dei mitocondri. Quando hanno applicato questo trattamento alle cellule dei donatori maturi prima che venissero trasformate in progenitori costruttori di vasi, l'esito è cambiato drasticamente. Le cellule trattate hanno iniziato a comportarsi come le cellule dei neonati. Hanno recuperato la capacità di formare reti complesse e interconnesse con canali aperti, eguagliando quasi perfettamente le prestazioni delle cellule dei donatori giovani. Questo intervento ha anche invertito i cambiamenti chimici nel loro DNA e i modelli di attività genica, resettando efficacemente le cellule verso uno stato più giovanile e funzionale.
Questo lavoro evidenzia una barriera cruciale nel percorso verso la medicina personalizzata. Suggerisce che prendere semplicemente le cellule di un paziente e trasformarle in nuovo tessuto potrebbe non bastare se tali cellule provengono da un individuo anziano, poiché il danno legato all'età può comprometterne la funzione. Tuttavia, lo studio offre anche una potenziale soluzione. Identificando e correggendo lo stress interno specifico causato dall'invecchiamento, gli scienziati potrebbero essere in grado di ripristinare il potere rigenerativo delle cellule dei pazienti più anziani. Questa scoperta sottolinea che, affinché le future terapie abbiano successo nel mondo reale, i ricercatori devono tenere conto dell'età del donatore e sviluppare strategie per superare gli ostacoli biologici che derivano dall'invecchiare.
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