Harmine derivative ACB1801 induces ferroptosis vulnerability and STAT1 pathway activation to sensitize MSS colorectal cancer to anti–PD-1 immunotherapy
该研究表明，哈明衍生物 ACB1801 通过通过 STAT1 介导的 CXCL10 分泌、增强的 MHC I 类抗原提呈以及铁死亡易感性来重编程肿瘤微环境，从而使微卫星稳定型结直肠癌对 anti-PD-1 免疫疗法敏感，进而将免疫“冷”肿瘤转化为免疫响应状态。
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结直肠癌是一个强大的对手，它经常在消化道内隐蔽地潜伏着。虽然现代医学已经开发出了对抗它的强力工具，特别是那些能够释放人体自身免疫系统的疗法，但这些武器仅对极少数患者有效。大多数结直肠癌（被称为微卫星稳定型肿瘤）非常擅长逃避免疫系统。它们在周围创造了一个安静、空旷的环境，使得免疫士兵根本无法出现。这些肿瘤通常被描述为“冷”肿瘤，意味着它们缺乏通常会吸引最有效的免疫杀手的那种炽热的炎症。由于缺乏这种“热度”，标准的免疫疗法依然无效，导致大量的患者面临没有有效解决方案的困境。
科学家的挑战在于如何将这些“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，使它们重新变得可见且易受攻击。这不仅仅是告诉免疫系统去攻击，通常意味着要改变肿瘤本身，使其不再能够隐藏。研究人员一直在探索各种天然化合物及其合成衍生物，以观察是否可以重新编程这些顽固的癌细胞。目标是找到一种方法，剥离肿瘤的防御，迫使它向免疫系统展示身份，并可能使其易于受到某种特定的自我毁灭过程的影响，从而让身体能够清除这种“感染”。
在最近的一项研究中，研究人员调查了一种名为 ACB1801 的合成物，它是从某些植物中发现的天然化合物——哈明（harmine）的一种衍生物。他们在一种模拟人类难治性微卫星稳定型结直肠癌的小鼠模型中测试了这种分子。团队发现，单独给予小鼠 ACB1801 并不能阻止肿瘤生长。同样，单独使用一种名为抗 PD-1 的标准免疫疗法（旨在帮助免疫系统对抗癌症）也几乎没有效果。然而，当研究人员将这两种疗法结合使用时，结果却是戏剧性的。这种联合疗法导致肿瘤显著缩小，并使小鼠的寿命远超单独使用任何一种疗法所能达到的水平。
为了理解为什么这种组合如此有效，科学家们仔细观察了肿瘤内部发生的变化。他们发现，治疗改变了肿瘤的环境景观。在治疗前，肿瘤充满了抑制免疫的细胞，这些细胞使身体的防御机制保持沉默。在联合治疗后，这些抑制细胞的数量下降，而活跃的杀伤性 T 细胞（免疫系统的主要步兵）的数量则大幅增加。肿瘤不再是寒冷且空旷的；它们变得“热”了起来，并且挤满了准备战斗的免疫细胞。
通过深入研究生物学机制，研究人员发现了解释这种转变的双重机制。首先，ACB1801 分子充当了代谢破坏者。癌细胞以一种已知的方式大量消耗糖分来获取能量，这个过程会产生作为废物的乳酸。这种酸通常会创造一个敌对的环境，使免疫细胞瘫痪。研究表明，ACB1801 阻断了癌细胞中的这种燃糖过程。通过切断这些细胞的首选燃料，该治疗迫使它们进入一种代谢虚弱的状态。这种虚弱使得癌细胞极易受到一种被称为“铁死亡”（ferroptosis）的特定细胞死亡方式的影响，这本质上是由于体内脂肪堆积导致的细胞内部“生锈”。研究人员通过证明如果阻断这种“生锈”过程，癌细胞就会存活下来，从而证实了这种脆弱性是药物成功的关键。
其次，治疗改变了癌细胞与免疫系统沟通的方式。研究人员发现，ACB1801 会触发癌细胞内部的一种信号通路，该通路就像一个扩音器。这一由名为 STAT1 的蛋白质驱动的通路，导致癌细胞开始产生并释放一种被称为 CXCL10 的化学信号。该信号就像一个信标，向免疫系统发出召唤，并引导杀伤性 T 细胞直接进入肿瘤。与此同时，治疗增加了癌细胞表面被称为 MHC-I 分子的识别标签数量。这些标签就像身份证，允许免疫系统将肿瘤识别为外来入侵者。如果没有这些标签，免疫系统往往会忽略癌症；有了这些标签，癌症就变得无法忽视。
研究还显示，整个过程是协同进行的。开启免疫细胞信标的同一个信号，也开启了在癌细胞上放置识别标签的机制。这意味着肿瘤不仅是在遭受攻击，而且是在被迫暴露身份的同时，失去隐藏的能力。研究人员证实，如果阻断负责该信号传导的特定蛋白质，治疗带来的益处就会消失，从而证实了该通路正是驱动这一变化的引擎。
这项研究发现的意义特别重大，因为它们为绝大多数目前对免疫疗法无反应的结直肠癌患者提供了一条潜在的路径。研究表明，通过使用像 ACB1801 这样的分子来重新编程肿瘤的代谢并迫使其展示身份，医生有可能将这些具有抗性的“冷”肿瘤转化为免疫系统可以成功攻击的肿瘤。研究并未声称找到了治愈方法，但它提供了一个清晰的生物学蓝图，说明如何让免疫系统现有的武器对之前难以触及的敌人变得有效。通过将代谢破坏剂与免疫检查点抑制剂相结合，研究人员展示了打破顽固癌症防御并扭转战局的可能性。
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