Harmine derivative ACB1801 induces ferroptosis vulnerability and STAT1 pathway activation to sensitize MSS colorectal cancer to anti–PD-1 immunotherapy

Darmkanker is een vormbare tegenstander, die vaak onopgemerkt in het spijsverteringskanaal verborgen blijft. Hoewel de moderne geneeskunde krachtige middelen heeft ontwikkeld om het te bestrijden, specifiek behandelingen die het eigen immuunsysteem van het lichaam ontketenen, werken deze wapens slechts voor een klein deel van de patiënten briljant. De meerderheid van de darmkankers, bekend als microsatelliet-stabiele tumoren, zijn bijzonder goed in staat om het immuunsysteem te omzeilen. Ze creëren een stille, lege omgeving rondom zichzelf waar immuun-soldaten simpelweg niet verschijnen. Deze tumoren worden vaak omschreven als "koud", wat betekent dat ze de vurige ontsteking missen die de meest effectieve moordenaars van het immuunsysteem gewoonlijk aantrekt. Zonder deze hitte blijven de standaard immuuntherapieën ineffectief, waardoor een groot aantal patiënten zonder een werkende oplossing achterblijft.

De uitdaging voor wetenschappers is geweest om te achterhalen hoe men deze koude tumoren in hete kan veranderen, zodat ze weer zichtbaar en kwetsbaar worden voor het immuunsysteem. Dit vereist meer dan alleen het immuunsysteem vertellen om aan te vallen; het vereist vaak het veranderen van de tumor zelf, zodat deze niet langer kan schuilen. Onderzoekers hebben verschillende natuurlijke verbindingen en hun synthetische neven onderzocht om te zien of ze deze hardnekkige kankercellen kunnen herprogrammeren. Het doel is om een manier te vinden om de verdediging van de tumor weg te strippen, de tumor te dwingen haar identiteit te onthullen aan het immuunsysteem, en misschien zelfs de tumor vatbaar te maken voor een specifiek type zelfvernietiging die het lichaam vervolgens kan gebruiken om de infectie op te ruimen.

In een recente studie onderzochten onderzoekers een synthetisch derivaat van harmine, een natuurlijke verbinding die in bepaalde planten wordt gevonden, die ze ACB1801 noemden. Ze testten dit molecuul in een muismodel van darmkanker dat de moeilijk te behandelen, microsatelliet-stabiele types bij mensen nabootst. Het team ontdekte dat het toedienen van ACB1801 alleen de groei van de tumoren niet stopte. Ook het toedienen van een standaard immuuntherapie genaamd anti-PD-1, die is ontworpen om het immuunsysteem te helpen tegen kanker te vechten, had op zichzelf weinig effect. Echter, toen de onderzoekers de twee behandelingen combineerden, waren de resultaten spectaculair. De combinatiebehandeling zorgde ervoor dat de tumoren aanzienlijk krompen en verlengde de levens van de muizen veel verder dan wat beide behandelingen alleen hadden kunnen bereiken.

Om te begrijpen waarom deze combinatie zo goed werkte, keken de wetenschappers nauwgezet naar wat er binnenin de tumoren gebeurde. Ze ontdekten dat de behandeling het landschap van de tumoromgeving veranderde. Voor de behandeling waren de tumoren gevuld met immuunonderdrukkende cellen die de defensie van het lichaam op afstand hielden. Na de combinatiebehandeling daalde het aantal van deze onderdrukkers, terwijl het aantal actieve killer T-cellen, de primaire voetsoldaten van het immuunsysteem, dramatisch toenam. De tumoren waren niet langer koud en leeg; ze waren heet geworden en overvol met immuuncellen die klaar waren om te vechten.

Door dieper in de biologie te duiken, ontdekten de onderzoekers een dubbel mechanisme dat deze transformatie verklaarde. Ten eerste fungeerde het ACB1801-molecuul als een metabole disruptor. Kankercellen staan erom bekend dat ze zwaar vertrouwen op een specifieke manier van suiker verbranden voor energie, een proces dat melkzuur als afvalproduct produceert. Dit zuur creëert meestal een vijandige omgeving die immuuncellen verlamt. De studie toonde aan dat ACB1801 dit suikerverbrandingsproces in de kankercellen uitschakelde. Door de cellen te beroven van hun geprefereerde brandstof, dwong de behandeling hen in een staat van metabole zwakte. Deze zwakte maakte de kankercellen zeer kwetsbaar voor een specifiek type celsterfte genaamd ferroptose, wat in essentie een verroest proces van de cel van binnenuit is door een ophoping van schadelijke vetten. De onderzoekers bevestigden dit door aan te tonen dat wanneer zij dit verroestingsproces blokkeerden, de kankercellen overleefden, wat bewees dat deze kwetsbaarheid de sleutel was tot het succes van het medicijn.

Ten tweede veranderde de behandeling de manier waarop de kankercellen communiceerden met het immuunsysteem. De onderzoekers ontdekten dat ACB1801 een signaleringspad in de kankercellen activeerde dat fungeerde als een megafoon. Dit pad, gedreven door een eiwit genaamd STAT1, zorgde ervoor dat de kankercellen begonnen met het produceren en vrijgeven van een chemisch signaal dat bekend staat als CXCL10. Dit signaal werkt als een baken, dat roept naar de killer T-cellen van het immuunsysteem en hen rechtstreeks naar de tumor leidt. Tegelijkertijd verhoogde de behandeling het aantal identificatietags op het oppervlak van de kankercellen, bekend als MHC-I-moleculen. Deze tags zijn als legitimatiebewijzen waarmee het immuunsysteem de tumor als een vreemde indringer kan herkennen. Zonder deze tags negeert het immuunsysteem de kanker vaak; met deze tags is de kanker onmogelijk te missen.

De studie onthulde ook dat dit hele proces gecoördineerd was. Hetzelfde signaal dat de baken voor de immuuncellen aanzette, zette ook de machinerie aan die de ID-tags op de kankercellen plaatste. Dit betekende dat de tumor niet alleen werd aangevallen, maar dat zij werd gedwongen zichzelf te onthullen terwijl zij tegelijkertijd haar vermogen om te schuilen verloor. De onderzoekers verifieerden dat wanneer zij het specifieke eiwit dat verantwoordelijk was voor deze signalering blokkeerden, de voordelen van de behandeling verdwenen, wat bevestigde dat dit pad de motor was die de verandering aanjoeg.

Wat deze bevindingen bijzonder significant maakt, is dat ze een potentieel pad bieden voor de grote meerderheid van de darmkankerpatiënten die momenteel niet reageren op immuuntherapie. De studie suggereert dat door een molecuul zoals ACB1801 te gebruiken om het metabolisme van de tumor te herprogrammeren en haar te dwingen haar identiteit te onthullen, artsen potentieel deze resistente, koude tumoren kunnen omzetten in tumoren die het immuunsysteem succesvol kan aanvallen. Het onderzoek claimt geen genezing te zijn, maar biedt een helder, biologisch blauwdruk voor hoe men de bestaande wapens van het immuunsysteem effectief kan maken tegen een voorheen onaanraakbare vijand. Door een metabole disruptor te combineren met een immuuncheckpointremmer, hebben de onderzoekers aangetoond dat het mogelijk is om de verdediging van hardnekkige kankers te breken en het tij te keren in de strijd.