Normal mucosal fibroblast remodeling during carcinogenesis promotes initial submucosal invasion of early-stage colorectal carcinoma
这项研究表明，在结直肠癌早期侵袭过程中，正常的黏膜成纤维细胞会经历一种空间有序的重塑，转化为不同的癌症相关成纤维细胞状态，而较平坦的肿瘤表现出更广泛地向促进肿瘤发展的成纤维细胞状态演进，从而促进了更早期的黏膜下侵袭。
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癌症并非始于一个单一、突然的事件；它是一个组织缓慢转化的过程，健康的细胞逐渐迷失了方向。在结肠中，这一过程通常始于一个可以被轻易移除的小型生长物。然而，其中一些早期生长物具有欺骗性。它们看起来可能微小且无害，却拥有一种隐藏的能力，能在其体积显示出危险信号之前，就更早地向身体深层钻入。为了理解为什么会发生这种情况，科学家必须将目光投向癌症细胞本身之外。他们必须检查肿瘤周围的“邻里”——一个由被称为成纤维细胞的复杂支持细胞组成的社区。在健康的结肠中，这些细胞充当着看护者的角色，维持着组织的结构。但随着癌症的发展，这些看护者会改变其行为，有时甚至会帮助肿瘤突破屏障并侵入更深的组织。关于这些支持细胞如何以及何时从“助手”转变为“共犯”的问题一直是一个谜团，尤其是在疾病的最早期阶段。
一支研究团队致力于绘制结直肠癌最早时刻的这种转化图谱。他们专注于一个特定的谜题：为什么一些扁平的早期肿瘤比那些隆起的、蘑菇状的肿瘤更早地侵入黏膜下层（即紧贴表面衬里的那一层）？为了解决这个问题，科学家们不仅观察了癌细胞，还检查了它们周围组织中的成纤维细胞。通过结合先进的遗传图谱与人类组织样本的详细图像，他们追踪了这些支持细胞的生命历程。他们发现，成纤维细胞并不是同时发生变化的。相反，它们遵循一条特定的转化路径，从正常的、健康的状态转变为一系列截然不同的、改变后的状态。研究人员发现，扁平且危险的肿瘤比隆起型肿瘤更早、更激进地迫使这些支持细胞走上这条路径。
研究首先观察了数百例早期结直肠癌病例。研究人员注意到这些肿瘤行为中存在明显的模式。当肿瘤呈扁平状或无柄状时，它们往往在体积还很小时（有时仅为10毫米）就倾向于侵入较深的黏膜下层。相比之下，隆起的、息肉状的肿瘤在显示出侵入同一深层的迹象之前，通常可以长得更大，往往达到20至25毫米。这种行为上的差异表明，扁平肿瘤内部的环境有着本质的不同。团队怀疑，作为组织结构细胞的成纤维细胞是这种差异的关键所在。
为了验证这一想法，研究人员利用来自其他研究的海量遗传数据，这使他们能够观察到数千个单个细胞的分子身份。他们识别出了几种不同类型的成纤维细胞。首先是存在于结肠衬里的正常、健康的成纤维细胞。随后，当组织开始出现癌症迹象时，这些细胞开始发生变化。研究人员发现了一个变化的第一个阶段：细胞开始表达一种名为 podoplanin 的特定蛋白质，同时失去另一种名为 alpha-smooth muscle actin 的蛋白质。他们将这些早期的改变细胞称为“PodCAFs”。有趣的是，研究人员发现了两种不同版本的这些改变细胞。其中一种被他们命名为 PodCAFs1，似乎保留了原始细胞的一些健康、保护性的特质。而另一种版本 PodCAFs2，连同第三种类型——基质成纤维细胞（matrix CAFs），则表现出完全拥抱有助于肿瘤生长和扩散的角色。这些后期的类型与促进炎症和组织结构框架重塑相关的基因有关。
随后，团队使用了一种强大的技术——空间转录组学，该技术允许科学家精确地看到不同细胞类型在组织样本中的具体位置。他们将细胞的遗传图谱映射到结肠的物理架构上。他们发现了一个清晰的、有序的演进过程。在正常组织和极早期的非侵袭性癌症位点，细胞大多是健康的类型或处于改变的第一阶段。然而，随着癌症开始突破表面层并侵入黏层，组织便由更具侵略性、促进肿瘤发展的类型所主导。扁平型肿瘤是在体积最小的时候就表现出向侵略性细胞转变的现象。在这些扁平病变中，侵略性的成纤维细胞在早期的、前侵袭阶段就已经存在，有效地为癌症更早地侵入铺平了道路。
研究人员还观察了控制这些变化的遗传开关。通过检查这些细胞中 DNA 的可及性，他们可以观察到成纤维细胞在转化过程中哪些遗传指令被开启或关闭。他们发现，健康的细胞依赖于一组遗传调节因子，而侵略性的、促进肿瘤发展的细胞则转向了另一组调节因子，这些调节因子驱动着参与组织重塑和炎症过程的蛋白质的产生。这种遗传上的转变证实了成纤维细胞的变化是一个真实的、生物学意义上的演进过程，而非仅仅是随机的波动。
该研究得出结论，扁平型和隆起型肿瘤侵袭速度的差异，不仅在于癌细胞本身，还在于它们如何招募并改变其邻居。在扁平型肿瘤中，支持细胞在疾病过程的极早期就被推向了促侵袭状态。这创造了一个即使在肿瘤还非常小时就已准备好支持侵袭的微环境。相比之下，隆起型肿瘤似乎能让其支持细胞在更长时间内保持在受限状态，从而延迟了它们变得危险的时刻。
这项工作为理解为什么某些早期癌症比其他癌症更危险提供了一种新的视角。它表明，成纤维细胞转化的时机是癌症进展速度的一个关键因素。虽然这项研究目前尚未提供新的治疗方案，但它确定了未来可以进行靶向治疗的特定细胞类型和遗传程序。如果医生能够阻止支持细胞完成向侵略性状态的转变，那么就有可能防止早期癌症侵入深层组织，从而让更多的患者能够通过简单的、侵入性较小的手术获得治愈。这些发现强调了，在与癌症的战斗中，了解“邻里”情况与了解“入侵者”本身同样重要。
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