Normal mucosal fibroblast remodeling during carcinogenesis promotes initial submucosal invasion of early-stage colorectal carcinoma
이 연구는 정상 점막 섬유아세포가 대장암 초기 침윤 과정에서 뚜로 구별되는 암 관련 섬유아세포 상태로 공간적으로 조직화된 리모델링을 거친다는 것을 밝혀냈으며, 평탄한 종양일수록 조기 점막하 침윤을 촉진하는 종양 촉진성 섬유아세포 상태로의 진행이 더 광범위하게 나타난다.
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암은 단 하나의 갑작스러운 사건으로 시작되지 않습니다. 그것은 건강한 세포들이 점차 길을 잃어가는 조직의 느린 변형 과정입니다. 대장에서는 이 과정이 종종 쉽게 제거할 수 있는 작은 성장물에서 시작됩니다. 그러나 이러한 초기 성장물 중 일부는 기만적입니다. 그것들은 작고 무해해 보일 수 있지만, 그 크기가 시사하는 것보다 훨씬 더 일찍 신체 층 깊숙이 파고드는 숨겨진 능력을 갖추고 있습니다. 왜 이런 일이 발생하는지 이해하기 위해, 과학자들은 암세포 그 자체 너머를 보아야 합니다. 그들은 종양을 둘러싼 이웃, 즉 섬유아세포(fibroblasts)라고 알려진 복잡한 지원 세포 공동체를 조사해야 합니다. 건강한 대장에서 이 세포들은 조직의 구조를 유지하는 관리자 역할을 합니다. 하지만 암이 발달함에 따라, 이 관리자들은 성격이 변하여 때로는 종양이 장벽을 뚫고 더 깊은 조직으로 침투하도록 돕기도 합니다. 이 지원 세포들이 어떻게, 그리고 언제 조력자에서 공범으로 바뀌는지에 대한 의문은 특히 질병의 가장 초기 단계에서 미스터리로 남아 있었습니다.
한 연구팀은 대장암의 가장 초기 순간에 일어나는 이 변형을 지도화하기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 특정한 수수께끼에 집중했습니다. 왜 어떤 평평한 초기 단계 종양은 더 솟아오른 버섯 모양의 종양보다 점막하층(표면 안감 바로 아래 층)으로 훨씬 더 빠르게 침투하는가 하는 점이었습니다. 이를 해결하기 위해 과학자들은 암세포만을 본 것이 아니라, 그들을 둘러싼 조직 내의 섬유아세포를 조사했습니다. 첨단 유전자 지도와 인간 조직 샘플의 상세한 이미지를 결합함으로써, 그들은 이 지원 세포들의 생애를 추적했습니다. 그들은 섬유아세포가 한꺼번에 변하는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 그들은 정상적이고 건강한 상태에서 일련의 뚜렷하게 변화된 상태로 이동하는 특정한 변형 경로를 따릅니다. 연구진은 평평한 위험한 종양들이 솟아오른 종양보다 훨씬 더 일찍, 더 공격적으로 이 지원 세포들을 이 경로로 몰아넣는다는 것을 발견했습니다.
연구는 수백 건의 초기 단계 대장암 사례를 살펴보는 것으로 시작되었습니다. 연구진은 이러한 종양들이 어떻게 행동하는지에 대한 명확한 패턴을 관찰했습니다. 종양이 평평하거나 무척추형(sessile)일 때, 그들은 때때로 10밀리미터만큼 작은 크기에서도 더 깊은 점막하층으로 침투하는 경향이 있었습니다. 반면, 솟아오른 폴립 형태의 종양은 동일한 깊은 층으로 침투하는 징후를 보이기 전까지 종종 20에서 25밀리미터에 도달할 정도로 훨씬 더 크게 자랄 수 있었습니다. 이러한 행동의 차이는 평평한 종양 내부의 환경이 근본적으로 다르다는 것을 시사했습니다. 연구팀은 조직의 구조적 세포인 섬유아세포가 이 차이의 핵심이라고 의심했습니다.
이 아이디어를 테스트하기 위해 연구진은 다른 연구들로부터 얻은 방대한 유전자 데이터를 활용하였으며, 이를 통해 수천 개의 개별 세포의 분자적 정체를 확인할 수 있었습니다. 그들은 몇 가지 다른 유형의 섬유아세포를 식별했습니다. 대장의 안감에서 발견되는 정상적이고 건강한 섬유아세포가 있었습니다. 그러다 조직이 암의 징후를 보이기 시작하면서, 이 세포들은 변하기 시작했습니다. 연구진은 세포들이 포돌라닌(podoplanin)이라는 특정 단백질을 발현하기 시작하고 알파-스무스 머슬 액틴(alpha-smooth muscle actin)이라는 다른 단백질을 잃어가는 첫 번째 변화 단계를 발견했습니다. 그들은 이 초기 변형된 세포들을 "PodCAFs"라고 불렀습니다. 흥로스럽게도, 연구진은 이 변형된 세포들의 두 가지 뚜렷한 버전을 발견했습니다. PodCAFs1이라고 명명된 한 버전은 원래 세포의 건강하고 보호적인 특성을 일부 유지하는 듯 보였습니다. 다른 버전인 PodCAFs2와 matrix CAFs라고 불리는 세 번째 유형은 종양의 성장과 확산을 돕는 역할을 완전히 받아들인 것처럼 보였습니다. 이러한 후기 유형들은 염증과 조직의 구조적 틀의 재구성을 촉진하는 유전자들과 연관되어 있었습니다.
그 후 연구팀은 과학자들이 조직 샘플 내에서 이러한 서로 다른 세포 유형이 정확히 어디에 위치하는지 볼 수 있게 해주는 강력한 기술인 공간 전사체학(spatial transcriptomics)을 사용했습니다. 그들은 유전자 프로파일을 대장의 물리적 구조 위에 매핑했습니다. 그들은 명확하고 질서 정연한 진행 과정을 발견했습니다. 정상 조직과 매우 초기 단계의 비침습적 암 부위에서는 세포들이 주로 건강한 유형이거나 첫 번째 단계의 변형 상태였습니다. 그러나 암이 표면층을 뚫고 점막하층으로 침투하기 시작하면서, 조직은 더 공격적이고 종양을 촉진하는 유형들에 의해 지배되었습니다. 평평한 종양들은 가장 작은 크기에서도 이러한 공격적인 세포 유형으로의 전환을 보여준 종양들이었습니다. 이 평평한 병변들에서는 공격적인 섬유아세포들이 초기 비침습 단계에서 이미 존재하여, 암이 더 빨리 침투할 수 있도록 길을 닦아놓는 역할을 하고 있었습니다.
연구진은 또한 이러한 변화를 조절하는 유전적 스위치를 살펴보았습니다. 세포 내 DNA의 접근성을 조사함으로써, 그들은 섬유아세포가 변함에 따라 어떤 유전적 지시가 켜지고 꺼지는지 볼 수 있었습니다. 그들은 건강한 세포들이 한 세트의 유전적 조절자에 의존하는 반면, 공격적이고 종양을 촉서하는 세포들은 조직 재구성과 염증에 관련된 단백질 생산을 주도하는 다른 세트의 조절자로 전환된다는 것을 발견했습니다. 이러한 유전적 전환은 섬유아세포의 변화가 단순한 무작위 변동이 아니라 실제적인 생물학적 진행임을 확인시켜 주었습니다.
이 연구는 평평한 종양과 솟아오른 종양이 침투하는 속도의 차이가 단순히 암세포 자체에 관한 것이 아니라, 그들이 이웃을 어떻게 모집하고 변화시키느냐에 달려 있다고 결론짓습니다. 평평한 종양의 경우, 지원 세포들이 질병 과정 중 훨씬 더 이른 시기에 침투 촉진 상태로 밀려납니다. 이는 종양이 여전히 매우 작을 때도 침투를 뒷받침할 준비가 된 미세환경을 조성합니다. 반면, 솟아오른 종양은 지원 세포들을 더 오랫동안 억제된 상태로 유지하여, 그들이 위험해지는 순간을 늦추는 것으로 보입니다.
이 연구는 왜 어떤 초기 암이 다른 암들보다 훨씬 더 위험한지를 이해하는 새로운 방법을 제공합니다. 이는 섬유아세포의 변형 시기가 암 진행 속도의 결정적인 요소임을 시사합니다. 이 연구가 아직 새로운 치료법을 제시하지는 않지만, 향에 타겟팅될 수 있는 구체적인 세포 유형과 유전자 프로그램을 식별해 냈습니다. 만약 의사들이 지원 세포가 공격적인 상태로 전환되는 것을 막을 수 있다면, 초기 암이 더 깊은 층으로 침투하는 것을 방지하여 더 많은 환자가 간단하고 덜 침습적인 절차로 완치될 수 있게 할 수도 있을 것입니다. 이 연구 결과는 암과의 싸움에서, 침입자뿐만 아니라 그 이웃을 이해하는 것 또한 그만큼 중요하다는 점을 강조합니다.
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