Multiomics reveals a resilient subcutaneous adipose tissue phenotype in extreme human longevity
通过整合来自210个个体的多组学数据，本研究揭示了人类极长寿的特征在于一种具有韧性的皮下脂肪组织表型，该表型具有减少的纤维化和炎症、受保护的代谢与成脂功能，以及独特的表观遗传和转录调控程序，这些因素共同减轻了与年龄相关的组织功能障碍。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
随着人类寿命的延长，科学家们越来越感兴趣于了解是什么让某些个体能够达到极高龄，同时仍能保持良好的身体机能。这一研究领域不仅关注单纯的岁数增长，更致力于研究维持组织健康的生物机制。在这一过程中，脂肪是一个至关重要的组织，特别是位于皮肤下方的、具有缓冲作用的柔软层。虽然脂肪常被仅在体重方面进行讨论，但它实际上是一个复杂的器官，负责储存能量、向身体其他部分发送信号并帮助调节炎症。随着年龄的增长，这种组织通常会发生损伤，充满类似疤痕的物质，并被释放有害化学物质的衰老细胞所占据。然而，一些活到九十岁以上的人似乎避免了这种衰退。驱动近期研究的问题是：这些超长寿的人仅仅是拥有更多的脂肪，还是他们的脂肪组织在构建和维持方式上有着本质的不同。
一个研究团队致力于通过检查140名平均年龄为91岁的受试者的脂肪组织来回答这个问题，并将他们与70名七十出头的人进行对比。科学家们并没有使用单一工具观察组织，而是利用五种不同的先进技术构建了一幅全面的图谱。他们采集了脂肪的物理样本，在显微镜下观察细胞形状，然后使用强大的测序仪读取单个细胞核内的遗传指令。他们还绘制了这些细胞相对于彼此的位置，并检查了DNA在细胞内的包装方式，因为这控制着哪些基因被开启或关闭。这种多层次的方法使他们看到的不仅仅是一团脂肪，而是一个由不同细胞类型组成的、协同工作的生命共同体。
组织的物理检查揭示了两组之间显著的差异。长寿个体的脂肪含有更小、更均匀的脂肪细胞，而对照组则拥有较大、不均匀且经常聚集在一起的细胞。在老年组中，脂肪组织也表现出更多的纤维化。研究人员发现，长寿组的纤维组织显著减少，而纤维组织是身体修复损伤的方式，但当其积累时，会导致组织僵硬并破坏器官功能。此外，长ло寿组拥有更丰富的微血管网络穿行于脂肪之中，这表明其组织能获得更好的氧气和营养供应。这种结构的完整性伴随着更洁净的细胞环境；长寿个体的细胞衰老和炎症迹象较少，包括那些通常聚集在死亡脂肪细胞周围并造成损伤的免疫细胞也较少。
当研究人员观察细胞内部的基因活性时，他们发现长寿组具有独特的细胞构成。他们的脂肪组织由一种能够良好响应胰岛素并管理代谢的特定脂肪细胞所主导，而这种状态往往会随着年龄的增长而丧失。相比之下，对照组拥有更高比例处于压力和抗氧化聚焦状态的脂肪细胞，这通常是组织功能挣扎求存的迹象。数据显示，长寿个体能更好地将干细胞转化为健康的成熟脂肪细胞，而对照组似乎在这个过程中存在阻碍，导致留下更多不成熟或处于压力状态的细胞。这种产生新鲜、功能性脂肪细胞的能力似乎是维持组织健康的关键因素。
空间制图为理解这些细胞如何与其邻居相互作用增加了另一个维度。在对照组中，研究人员发现了特定的“社区”，在那里衰老细胞和免疫细胞聚集在一起，形成了炎症和压力的热点区域。而在长寿个体中，这些区域较少见且强度较低。长寿人士的脂肪组织呈现出更均匀的细胞分布，而非这些通常驱动组织衰竭的毒性通信信号区。研究人员还确定了一组在长寿组中被激活的特定基因，其中许多基因已知有助于细胞应对压力、修复损伤和调节能量。这些基因包括著名的长寿调节因子，有助于保持细胞的年轻与功能。
为了理解为什么这些基因会被激活，团队检查了细胞内的DNA包装情况。他们发现，长寿个体的遗传物质具有不同的可及性模式。控制生产健康脂肪细胞和应激反应蛋白的DNA区域在长寿组中更加开放和活跃。相反，驱动炎症和细胞衰老的区域在对照组中则更为开放。这表明，长寿个体所展现出的韧性不仅在于拥有不同的细胞，更在于拥有一种不同的调节系统，能够让正确的基因开启，让错误的基因关闭。研究结论指出，极高的寿命与在多个生物层面上的协调努力有关，旨在保护脂肪组织的结构与功能，从而防止导致衰退的损伤、瘢痕和炎症的恶性循环。
研究人员还观察了参与者的整体健康状况，注意到长寿组血液中的遗传损伤较少，且血液中的氧化应激水平也低于对照组。这表明，在脂肪组织中观察到的韧性是更广泛的、系统性的能力的一部分，即维持基因组稳定性和减少随时间推移而产生的损伤。虽然这项研究是观察性的，无法证明这些因素直接导致长寿，但从细胞形状到基因活性等不同类型数据的连贯性，为展示健康的、衰老的脂肪组织提供了强有力的证据。这项工作强调，达到极高龄可能取决于身体维持其组织处于一种特定且具韧性的状态的能力，这种状态能够抵御损伤的积累，并让生命的机器平稳运行。
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