Multiomics reveals a resilient subcutaneous adipose tissue phenotype in extreme human longevity
Durch die Integration von Multiomics-Daten aus 210 Individuen zeigt diese Studie, dass extreme menschliche Langlebigkeit durch einen resilienten subkutanen Fettgewebe-Phänotyp gekennzeichnet ist, der durch reduzierte Fibrose und Entzündung sowie bewahrte metabolische und adipogene Funktionen sowie distinkte epigenetische und transkriptionelle Regulierungsprogramme charakterisiert ist, die kollektiv altersbedingte Gewebedysfunktionen abmildern.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Da Menschen immer älter werden, sind Wissenschaftler zunehmend daran interessiert zu verstehen, was es einigen Individuen ermöglicht, ein extremes Alter zu erreichen und dabei ihren Körper funktionsfähig zu halten. Dieses Forschungsfeld blickt über das bloße Zählen von Jahren hinaus und untersucht die biologische Maschinerie, die Gewebe gesund hält. Ein kritisches Gewebe in diesem Prozess ist das Fett, speziell die weiche, polsternde Schicht, die sich direkt unter der Haut befindet. Während Fett oft nur im Zusammenhang mit dem Gewicht diskuttiert wird, fungiert es als komplexes Organ, das Energie speichert, andere Teile des Körpers signalisiert und die Entzündungen reguliert. Wenn Menschen altern, wird dieses Gewebe typischerweise geschädigt, mit narbenähnlichem Material gefüllt und von alternden Zellen überrannt, die schädliche Chemikalien freisetzen. Einige Menschen jedoch, die weit über neunzig Jahre alt werden, scheinen diesen Verfall zu vermeiden. Die Frage, die die jüngste Forschung antreibt, ist, ob diese außergewöhnlich langlebigen Menschen einfach mehr Fett besitzen oder ob ihr Fettgewebe in seiner Art der Strukturierung und Erhaltung grundlegend anders aufgebaut ist.
Ein Team von Forschern setzte sich zum Ziel, dies zu beantworten, indem sie das Fettgewebe von 140 Personen untersuchten, die ein Durchschnittsalter von 91 Jahren erreicht hatten, und diese mit 70 Personen in ihren frühen Siebzigern verglichen. Anstatt das Gewebe mit nur einem Werkzeug zu untersuchen, erstellten die Wissenschaftler eine umfassende Karte unter Verwendung von fünf verschiedenen fortschrittlichen Techniken. Sie nahmen physische Proben des Fetts, untersuchten sie unter Mikroskopen, um die Form der Zellen zu sehen, und nutzten dann leistungsstarke Sequenziergeräte, um die genetischen Anweisungen in den einzelnen Zellkernen zu lesen. Sie kartierten auch, wo diese Zellen relativ zueinander lokalisiert waren, und überprüften, wie die DNA in den Zellen verpackt war, was steuert, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Dieser vielschichtige Ansatz ermöglichte es ihnen, das Gewebe nicht nur als einen Klumpen Fett zu sehen, sondern als eine lebendige Gemeinschaft verschiedener Zelltypen, die zusammenarbeiten.
Die physische Untersuchung des Gewebes offenbarte einen markanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Das Fett der langlebigen Individuen enthielt kleinere, gleichmäßigere Fettzellen, während die Kontrollgruppe größere, ungleichmäßige Zellen aufwies, die oft verklumpt waren. In der älteren Gruppe war das Fettgewebe zudem wesentlich weniger vernarbt. Die Forscher fanden deutlich weniger fibröses Gewebe, welches die Art und Weise des Körpers ist, Schäden zu heilen, aber das sich ansammeln kann, wenn es das Organ funktionsgestört und versteift. Darüber hinaus verfügte die langlebige Gruppe über ein reichhaltigeres Netzwerk winziger Blutgefäße, die durch ihr Fett verliefen, was darauf hindeutet, dass ihr Gewebe besser mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt war. Diese strukturelle Erhaltung wurde von einer saubereren zellulären Umgebung begleitet; die langlebigen Individuen wiesen weniger Anzeichen von zellulärer Alterung und Entzündung auf, einschließlich weniger Immunzellen, die sich typischerweise um sterbende Fettzellen sammeln, um Schaden anzurichten.
Als die Forscher in die Zellen blickten, um zu sehen, welche Gene aktiv waren, fanden sie, dass die langlebige Gruppe eine ausgeprägte zelluläre Zusammensetzung hatte. Ihr Fettgewebe wurde von einem spezifischen Typ von Fettzelle dominiert, die gut auf Insulin reagiert und den Stoffwechsel verwaltet – ein Zustand, der mit dem Altern tendenziell verloren geht. Im Gegensatz dazu hatte die Kontrollgruppe einen höheren Anteil an Fettzellen, die in einem gestressten, antioxidativ fokussierten Zustand feststeckten, was oft ein Zeichen dafür ist, dass das Gewebe Schwierigkeiten hat, normal zu funktionieren. Die Daten zeigten, dass die langlebigen Individuen besser darin waren, ihre Stammzellen in gesunde, reife Fettzellen umzuwandeln, während die Kontrollgruppe eine Blockade in diesem Prozess zu haben schien, was zu mehr unreifen oder gestressten Zellen führte. Diese Fähigkeit, frische, funktionale Fettzellen weiter zu produzieren, schien ein Schlüsselfaktor für die Aufrechterhaltung der Gewebegesundheit zu sein.
Die räumliche Kartierung des Gewebes fügte eine weitere Ebene des Verständnisses hinzu, indem sie zeigte, wie diese Zellen mit ihren Nachbarn interagierten. In der Kontrollgruppe fanden die Forscher spezifische Nachbarschaften, in denen sich alternde Zellen und Immunzellen versammelten und Hotspots für Entzündungen und Stress bildeten. Diese Bereiche waren bei den langlebigen Individuen viel seltener und weniger intensiv ausgeprägt. Anstelle dieser Entzündungszonen zeigte das Fettgewebe der außergewöhnlich alten Menschen eine gleichmäßigere Verteilung der Zellen mit weniger Anzeichen der toxischen Kommunikationssignale, die normalerweise den Gewebezerfall vorantreiben. Die Forscher identifizierten auch einen spezifischen Satz von Genen, die in der langlebigen Gruppe aktiviert waren, von denen viele dafür bekannt sind, Zellen bei Stress zu unterstützen, Schäden zu reparieren und die Energie zu regulieren. Zu diesen Genen gehörten bekannte Regulatoren der Langlebigkeit, die helfen, Zellen jung und funktionsfähig zu halten.
Um zu verstehen, warum diese Gene aktiv waren, untersuchte das Team die DNA-Verpackung innerhalb der Zellen. Sie fanden heraus, dass die langlebigen Individuen ein anderes Muster der Zugänglichkeit ihres genetischen Materials aufwiesen. Die Regionen der DNA, die die Produktion gesunder Fettzellen und Stressreaktionsproteine steuern, waren in der langlebigen Gruppe offener und aktiver. Umgekehrt waren die Regionen, die Entzündungen und zelluläre Alterung vorantreiben, in der Kontrollgruppe offener. Dies deutet darauf hin, dass die Resilienz, die bei den langlebigen Individuen zu beobachten ist, nicht nur eine Frage des Besitzes anderer Zellen ist, sondern eines anderen Regulationssystems, das die richtigen Gene an und die falschen aus hält. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass extreme Langlebigkeit mit einer koordinierten Anstrengung über mehrere biologische Ebenen hinweg verbunden ist, um die Struktur und Funktion des Fettgewebes zu bewahren und den üblichen Zyklus von Schaden, Vernarbung und Entzündung zu verhindern, der zum Verfall führt.
Die Forscher betrachteten auch die allgemeine Gesundheit der Teilnehmer und stellten fest, dass die langlebige Gruppe weniger genetische Schäden in ihren Blutzellen und ein niedrigeres Maß an oxidativem Stress in ihrem Blut aufwies als die Kontrollgruppe. Dies deutet darauf hin, dass die im Fettgewebe beobachtete Resilienz Teil einer breiteren, systemweiten Fähigkeit ist, die genomische Stabilität aufrechtzuerhalten und Schäden im Laufe der Zeit zu reduzieren. Obwohl die Studie beobachtend war und nicht beweisen kann, dass diese Faktoren die Langlebigkeit verursachen, liefert die Konsistenz der Ergebnisse über verschiedene Arten von Daten hinweg – von der Form der Zellen bis zur Aktivität der Gene – ein starkes Bild dessen, wie ein gesundes, alterndes Fettgewebe aussieht. Die Arbeit hebt hervor, dass das Erreichen eines extrem hohen Alters von der Fähigkeit des Körpers abhängen kann, einen spezifischen, resilienten Zustand in seinen Geweben aufrechtzuerhalten – einen Zustand, der der Akkumulation von Schäden widersteht und die Maschinerie des Lebens reibungslos am Laufen hält.
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