Tissue clearing and quantitative confocal microscopy reveal significant impairment of cerebrovascular structure and function following moderate prenatal alcohol exposure
本研究通过使用中度产前酒精暴露的小鼠模型，证明了此类暴露会损害发育中大脑的脑血管结构和血脑屏障完整性，且这些效应是由 miR-150-5p 的上调所介导的，并可以通过抑制该分子得到挽救。
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当孕妇饮酒时，酒精会穿过胎盘进入发育中的胎儿大脑。这种暴露可能导致一系列终身的挑战，即胎儿酒精谱系障碍（FASD），影响学习、行为和心理健康。几十年来，科学家们一直专注于酒精如何破坏大脑的神经细胞，但越来越多的研究表明，问题可能在更早阶段就开始了，即支持大脑的基础设施：其血管系统。大脑依赖于一个密集且复杂的微小血管网络来输送氧气和营养物质，同时阻挡有害物质。这个网络由一个专门的屏障——血脑屏障进行保护，它像一个严格的守门员，只允许特定的分子通过。如果这个血管系统或其保护性闸门在发育过程中受损，大脑正常生长和功能的能力可能会受到损害，从而可能导致在这些障碍症儿童中看到的认知缺陷。
新墨西哥大学医学院的一个研究小组现在发现了关于适量酒精暴露在怀孕期间如何破坏发育中大脑这一精细血管系统的具体证据。研究人员使用了一种模拟人类适量饮酒的小鼠模型，检查了处于关键发育阶段的胚胎大脑。他们发现，酒精暴露导致大脑外层（皮层）的微小血管变得物理尺寸更小且更脆弱。具体而言，与未暴露的胚胎相比，这些血管的表面积更小、总容量更低且平均直径更细。虽然血管的数量和分支次数保持相似，但形成的血管在结构上较弱。这种物理上的变薄伴随着功能性的失效：这些血管周围的保护性屏障变得具有渗透性。当研究人员将示踪染料引入胚胎循环系统时，他们发现，在酒精暴露组中，原本应该被阻挡的较大分子能够渗出血管并进入脑组织，而在对照组中，血管则能有效地将其阻挡在外。
该研究还确定了一个特定的分子元凶：一种被称为 miR-150-5p 的微小调节分子（microRNA）。此前的研究表明，当酒精存在时，这种分子会在大脑的血管细胞中增加，而这项新研究证实了这种增加是有害的。研究人员通过测试来验证这一点，他们在暴露于酒精的怀孕小鼠大脑中注入了一种旨在阻断或抑制这种特定 microRNA 的物质。结果令人震惊。在阻断了该 microRNA 的胚胎中，血管没有遭受同样的结构性变薄；它们的直径保持在正常水平。虽然研究确认了酒精暴露会导致屏障变得具有渗透性，但测试 microRNA 抑制剂的特定实验侧重于结构修复，证明了阻断该 microRNA 可以使血管直径恢复到正常水平。这表明，这种特定 microRNA 的上升是血管损伤的直接原因，而非仅仅是副作用。通过停止该 microRNA 的作用，研究人员能够从酒精的破坏性影响中挽救血管的一个关键结构参数。
为了理解单个分子如何引起如此广泛的变化，研究团队分析了脑组织中的遗传活动。他们发现，当这种有害的 microRNA 被阻断时，涉及构建新血管和维持屏障完整性的数十个基因开始以更高的水平运作。这些基因负责允许血管形成、加强并使其与身体其他部分隔绝开来的复杂过程。研究人员识别出了一个包含这些基因的网络，其中包括几个对神经系统发育和维持血脑屏障至关重要的基因。这种遗传转变解释了为什么在抑制 microRNA 时血管能够恢复。研究结果表明，酒精诱导的这种 microRNA 上升就像一个开关，调低了维持健康血管系统所需基因的水平，使得大脑的血液供应变得脆弱且易渗漏。
这些发现的影响不仅限于血管本身。研究人员研究的大脑特定区域负责处理触觉和运动，而这些领域在胎儿酒精谱系障碍患者身上经常出现受损情况。该区域异常的连接和结构变化可能会干扰依赖于它们的神经细胞的发育，从而可能导致在受影响儿童中观察到的运动和感觉障碍。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，但所描述的机制为酒精如何干扰人类大脑发育提供了一个清晰的窗口。该研究并非声称找到了治愈方法，但它确实确定了一个驱动损伤的具体分子通路。通过展示阻断这一通路可以防止大脑血液供应的结构性崩溃，这项研究为未来的研究提供了具体的靶点。它将讨论从仅仅观察到酒精有害，转向理解其造成伤害的精确生物学步骤，为未来可能保护发育中的大脑免受这些毁灭性影响的干预措施打开了大门。
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