Tissue clearing and quantitative confocal microscopy reveal significant impairment of cerebrovascular structure and function following moderate prenatal alcohol exposure

Wanneer een zwangere persoon alcohol drinkt, kruist de stof de placenta en komt deze het ontwikkelende brein van de foetus binnen. Deze blootstelling kan leiden tot een reeks levenslange uitdagingen die bekend staan als foetale alcoholspectrumstoornissen, die het leren, het gedrag en de mentale gezondheid beïnvloeden. Decennialang hebben wetenschappers zich gericht op hoe alcohol de zenuwcellen van de hersenen beschadigt, maar een groeiende hoeveelheid onderzoek suggereert dat het probleem mogelijk nog eerder begint, bij de zeer eigenlijke infrastructuur die het brein ondersteunt: de bloedvaten. Het brein is afhankelijk van een dicht, ingewikkeld netwerk van minuscule vaten om zuurstof en voedingsstoffen toe te dienen en schadelijke stoffen buiten te houden. Dit netwerk wordt beschermd door een gespecialiseerde barrière, de bloed-hersenbarrière, die fungeert als een strikte poortwachter die alleen specifieke moleculen doorlaat. Als dit vasculaire systeem of zijn beschermende poort tijdens de ontwikkeling beschadigd raakt, kan het vermogen van het brein om correct te groeien en te functioneren in gevaar komen, wat potentieel kan leiden tot de cognitieve tekorten die worden gezien bij kinderen met deze stoornissen.

Een team van onderzoekers aan de University of New Mexico School of Medicine heeft nu specifiek bewijs gevonden van hoe matige alcoholblootstelling tijdens de zwangerschap dit delicate vasculaire systeem in het ontwikkelende brein verstoort. Met behulp van een muismodel dat matige menselijke alcoholconsumptie nabootst, onderzochten de wetenschappers de hersenen van embryo's tijdens een kritieke fase van de ontwikkeling. Ze ontdekten dat alcoholblootstelling ervoor zorgde dat de kleine bloedvaten in de buitenste laag van de hersenen, de cortex, fysiek kleiner en minder robuust werden. Specifiek hadden de vaten een verminderd oppervlak, een kleiner totaal volume en een dunnere gemiddelde diameter vergeleken met die in niet-blootgestelde embryo's. Hoewel het aantal vaten en het aantal keren dat ze aftakten vergelijkbaar bleef, waren de vaten die zich vormden structureel zwakker. Deze fysieke verdunning ging gepaard met een functioneel falen: de beschermende barrière rond deze vaten werd lek. Wanneer de onderzoekers een tracerkleurstof in de circulatie van de embryo's introduceerden, ontdekten ze dat grotere moleculen, die geblokkeerd zouden moeten worden, in staat waren om uit de bloedvaten en in het hersenweefsel van de met alcohol blootgestelde groep te sijpelen, terwijl de vaten in de controlegroep deze effectief tegenhielden.

De studie wees ook een specifieke moleculaire boosdoener aan: een piepklein regulerend molecuul genaamd microRNA, bekend als miR-150-5p. Voorgaand werk had aangetoond dat dit molecuul toeneemt in de bloedvatcellen van de hersenen wanneer alcohol aanwezig is, en het nieuwe onderzoek bevestigde dat deze toename schadelijk is. De onderzoekers testten dit door een stof toe te dienen die dit specifieke microRNA blokkeert of remt in de hersenen van drachtige muizen die aan alcohol waren blootgesteld. De resultaten waren opmerkelijk. In de embryo's waar het microRNA werd geblokkeerd, leden de bloedvaten niet onder dezelfde structurele verdunning; hun diameter bleef normaal. Hoewel de studie bevestigde dat alcoholblootstelling ervoor zorgt dat de barrière lek wordt, richtte het specifieke experiment met de microRNA-remmer zich op structurele redding, waarbij werd aangetoond dat het blokkeren van het microRNA de vaatdiameter tot normale niveaus herstelde. Dit suggereert dat de stijging van dit specifieke microRNA een directe oorzaak is van de vasculaire schade, in plaats van slechts een bijproduct. Door het microRNA te stoppen, waren de onderzoekers in staat een sleutelparameter van de structuur van de bloedvaten te redden van de destructieve effecten van alcohol.

Om te begrijpen hoe één enkel molecuul dergelijke wijdverspreide veranderingen kan veroorzaken, analyseerde het team de genetische activiteit in het hersenweefsel. Ze ontdekten dat wanneer het schadelijke microRNA werd geblokkeerd, tientallen genen die betrokken zijn bij het bouwen van nieuwe bloedvaten en het handhaven van de integriteit van de barrière, op een hoger niveau begonnen te werken. Deze genen zijn verantwoordelijk voor de complexe processen die bloedvaten in staat stellen om te vormen, te versterken en zichzelf af te sluiten van de rest van het lichaam. De onderzoekers identificeerden een netwerk van deze genen, waaronder verschillende die cruciaal zijn voor de ontwikkeling van het zenuwstelsel en het onderhoud van de bloed-hersenbarrière. Deze genetische verschuiving verklaart waarom de vaten in staat waren te herstellen toen het microRNA werd geremd. De bevindingen suggereren dat de door alcohol geïnduceerde stijging in dit specifieke microRNA werkt als een schakelaar die de genen die nodig zijn voor een gezond vasculair systeem lager zet, waardoor de bloedtoevoer naar de hersenen kwetsbaar en lek wordt.

De implicaties van deze bevindingen strekken zich uit voorbij de bloedvaten zelf. Het specifieke hersengebied dat de onderzoekers bestudeerden, is verantwoordelijk voor het verwerken van tast en beweging, gebieden die vaak aangetast zijn bij individuen met foetale alcoholspectrumstoornissen. De abnormale verbindingen en structurele veranderingen in de bloedvaten in dit gebied zouden de ontwikkeling van de zenuwcellen die op hen vertrouwen kunnen verstoren, wat potentieel kan leiden tot de motorische en sensorische problemen die worden waargenomen bij getroffen kinderen. Hoewel de studie bij muizen werd uitgevoerd, bieden de beschreven mechanismen een duidelijk venster op hoe alcohol de hersenontwikkeling bij mensen kan ontregelen. De onderzoeken beweren geen geneesmiddel te hebben gevonden, maar identificeren wel een specifiek moleculair pad dat de schade aanstuurt. Door aan te tonen dat het blokkeren van dit pad de structurele ineenstorting van de bloedvoorziening van de hersenen kan voorkomen, biedt de studie een concreet doelwit voor toekomstig onderzoek. Het verplaatst het gesprek van simpelweg observeren dat alcohol schadelijk is naar het begrijpen van de precieze biologische stappen waarmee het schade veroorzaakt, wat de deur opent voor potentiële interventies die de ontwikkelende hersenen op een dag van deze verwoestende effecten kunnen beschermen.