The ectopic olfactory receptor OR10J5 counteracts skeletal muscle senescence and age-related decline

随着年龄的增长，我们的身体经历着缓慢而持续的变化。其中最显著的变化之一发生在我们的肌肉中。它们失去质量，变得虚弱，并且难以从日常的磨损中恢复。这种被称为“肌少症”（sarcopenia）的衰退，不仅仅是感到疲劳，而是肌肉组织维持自身功能的一种根本性崩溃。科学家们早已知道，这一过程涉及细胞失去分裂和修复的能力，即一种被称为“衰老”（senescence）的状态，在这种状态下，细胞停止正常工作，并开始释放破坏其邻近细胞的有害信号。几十年来，研究人员一直在寻找控制这一衰老过程的特定分子开关，希望能找到一种方法将其重新开启或关闭，以保持力量和独立性。

一支研究团队现在确定了一个令人惊讶的候选者：一种通常属于鼻子的蛋白质。在人体中，嗅觉受体是我们鼻子中检测气味的感觉器。然而，其中一些受体也存在于身体的其他部位，包括骨骼肌，并在那里执行与嗅觉无关的任务。该研究聚焦于这样一个受体，称为 OR10J5，它存在于肌肉细胞中，但不参与气味检测。研究人员发现，随着肌肉老化，这种受体的水平会显著下降。当该受体缺失时，肌肉老化速度加快，功能丧失得更快。相反，当该受体被一种特定的化学物质激活时，它可以减缓衰老过程，帮助肌肉细胞保持年轻和强壮。

这项调查始于实验室中的肌肉细胞研究。研究人员提取了小鼠肌肉细胞，通过让它们反复分裂直到停止生长，或者通过暴露在模拟衰老损伤的压力下，从而强制它们进入衰老状态。在这两种情况下，细胞都表现出明显的衰老迹象，例如形状扁平化以及表明其不再正常工作的标记物的积累。至关重要的是，在这些衰老的细胞中，制造 OR10J5 受体的指令几乎完全消失了。同样的模式也出现在使用辐射诱导衰变的人类肌肉细胞中，以及老年小鼠的实际肌肉组织中。该受体在衰老的肌肉中只是简单地缺失了，这表明其缺失与肌肉健康下降之间存在强烈的联系。

为了证明这种受体的缺失确实是导致问题的根源，而非仅仅是一个副作用，科学家们培育了基因无法产生 OR10J5 的小鼠。这些小鼠天生没有该受体，研究人员观察了它们随着年龄增长的变化。与正常小鼠相比，这些缺乏受体的小鼠随着年龄增长失去肌肉质量的速度要快得多。它们的肌肉变得更弱，在跑步机上的奔跑距离和时间也缩短了。在分子水平上，它们的肌肉显示出严重的衰老迹象，包括炎症增加和细胞内部机制的损坏。当研究人员对这些小鼠进行通常会导致肌肉萎缩的化学处理时，缺乏受体的小鼠受到的影响比正常小鼠严重得多。这证实了该受体扮演着“盾牌”的角色，保护肌肉组织免受时间和压力的侵袭。

下一步是观察他们是否可以通过重新开启这个受体来逆转这一过程。研究人员使用了一种名为 lyral 的合成化学物质，已知这种物质可以结合并激活 OR10J5 受体。Lyral 是香料工业中的常见成分，用于创造香味，但在这种语境下，它充当了解锁受体功能的“钥匙”。当科学家将 lyral 添加到培养皿中的衰老小鼠肌肉细胞时，细胞立即做出了反应。这种化学物质触发了细胞内的连锁反应，首先是产生一种信号分子激增，该分子告诉细胞保持活跃和健康。这个信号通过细胞传递，开启了负责构建新肌肉和产生能量的基因，同时关闭了驱动衰老和炎症的基因。经过处理的细胞看起来更健康，分裂更有效，且表现出较少的损伤迹象。

随后，团队在活体动物身上测试了这种方法。他们给仍具有天然受体的老年小鼠以及完全缺乏受体的老年小鼠都给予了 lyral 化学物质。结果令人瞩目。拥有功能性受体的老年小鼠增加了肌肉质量，减少了体脂，并在身体力量和耐力方面表现出显著改善。与同龄未接受治疗的小鼠相比，它们能跑得更远，抓握得更紧。然而，那些缺乏 OR10J5 受体的小鼠并未从中获益。它们依然虚弱且衰弱，这证明了这种化学物质的力量完全来自于它激活特定受体的能力。如果受体缺失，治疗便不起作用，这证实了该受体是必不可少的靶点。

为了确保这些发现不仅限于小鼠，研究人员转向了人类细胞。他们使用了一种先进的方法，在实验室培养皿中利用干细胞培育出人类肌肉组织。他们创建了两种类型的肌肉组织：一种来自年轻、健康的细胞，另一种来自经过多次传代直至显示出衰老迹象的细胞。当他们用 lyral 处理这些衰老的人类肌肉细胞时，结果与在小鼠身上观察到的情况一致。这种化学物质减少了衰老迹象，改善了细胞融合形成强壮肌纤维的能力，并降低了有害炎症信号的水平。这表明该机制并非小鼠所特有，而是人类肌肉衰老过程中的一个基本组成部分。

研究还阐明了该受体的工作原理。它就像一个开关，当被化学物质拨动时，会激活细胞内的一条特定通路。这条通路涉及一系列分子，将信息从细胞表面传递到核心，指示细胞构建更多的能量产生结构，并停止导致衰老的进程。如果没有这个受体，这个信息就无法发送，细胞就会陷入衰退状态。研究表明，该受体不仅是一个被动的衰老标记，还是一个可以被操纵以改善肌肉健康的积极调节器。

尽管研究结果令人鼓舞，但研究人员谨慎地指出，这目前仅是一个“概念验证”。所使用的化学物质 lyral 是一种香料化合物，其在人类身上的药物安全性尚未得到证实。研究表明，激活该受体在细胞和小鼠身上有效，但这尚未证明它能作为人类的治疗手段。该化学物质的主要问题在于其可能引起皮肤过敏，且其作为药物在人体内的行为仍是未知的。这项工作确立了一个未来的药物开发靶点，而非提供即时的疗法。

OR10J5 受体在肌肉衰老中作用的发现，为理解身体如何随时间变化开启了新的篇章。它揭示了这个以辅助嗅觉闻名于世的蛋白质家族，对于保持肌肉强壮也至关重要。通过展示该受体的缺失如何导致肌肉衰退，以及激活它可以如何逆转其中部分效应，这项研究提供了一条清晰的前行路径。它表明，保持老年时期肌肉强健的关键，可能在于寻找保持这一特定受体活跃的方法，为实现一个“肌肉流失不再是步入老年必然过程”的未来提供了希望。