The ectopic olfactory receptor OR10J5 counteracts skeletal muscle senescence and age-related decline

Man mano che invecchiamo, i nostri corpi subiscono un cambiamento lento e costante. Uno dei cambiamenti più visibili avviene nei nostri muscoli. Essi perdono massa, diventano più deboli e faticano a recuperare dal normale logorio quotidiano. Questo declino, noto come sarcopenia, non riguarda solo il sentirsi stanchi; è una fondamentale rottura nel modo in cui il tessuto muscolare si mantiene. Gli scienziati sanno da tempo che questo processo comporta la perdita della capacità delle cellule di dividersi e ripararsi, uno stato chiamato senescenza, in cui smettono di funzionare correttamente e iniziano a rilasciare segnali dannosi che danneggiano i loro vicini. Per decenni, i ricercatori hanno cercato gli specifici interruttori molecolari che controllano questo processo di invecchiamento, sperando di trovare un modo per riaccenderli o spegnerli per preservare la forza e l'indipendenza.

Un team di ricercatori ha ora identificato un candidato sorprendente per questo ruolo: una proteina che solitamente appartiene al naso. Nel corpo umano, i recettori olfattivi sono i sensori nel nostro naso che rilevano gli odori. Tuttavia, alcuni di questi recettori si trovano anche in altre parti del corpo, compresi i muscoli scheletrici, dove svolgono compiti non correlati all'olfatto. Lo studio si concentra su uno di questi recettori, chiamato OR10J5, che è presente nelle cellule muscolari ma non è coinvolto nella rilevazione degli odori. I ricercatori hanno scoperto che con l'invecchiamento dei muscoli, i livelli di questo recettore diminuiscono significamente. Quando il recettore viene a mancare, i muscoli invecchiano più velocemente e perdono funzione più rapidamente. Al contrario, quando il recettore viene attivato da una sostanza chimica specifica, può rallentare il processo di invecchiamento, aiutando le cellule muscolari a rimanere più giovani e forti.

L'indagine è iniziata esaminando le cellule muscolari in laboratorio. I ricercatori hanno preso cellule muscolari di topo e le hanno costrette ad invecchiare, lasciandole dividere ripetutamente finché non hanno smesso di crescere o esponendole a uno stress che imita il danno dell'invecchiamento. In entrambi i casi, le cellule hanno mostrato chiari segni di invecchiamento, come una forma appiattita e l'accumulo di marcatori che indicano che non funzionano più bene. Fondamentalmente, in queste cellule invecchiate, le istruzioni per produrre il recettore OR10J5 erano quasi completamente scomparse. Lo stesso schema è apparso nelle cellule muscolari umane invecchiate tramite radiazioni e nel tessuto muscolare reale di topi anziani. Il recettore era semplicemente assente dal muscolo invecchiato, suggerendo un forte legame tra la sua assenza e il declino della salute muscolare.

Per dimostrare che la perdita di questo recettore fosse effettivamente la causa dei problemi, piuttosto che un semplice effetto collaterale, gli scienziati hanno creato topi geneticamente incapaci di produrre OR10J5. Questi topi sono nati senza il recettore e sono stati osservati mentre crescevano. Rispetto ai topi normali, i topi privi del recettore hanno perso massa muscolare molto più velocemente con l'invecchiamento. I loro muscoli sono diventati più deboli e non potevano correre per distanze o tempi lunghi su un tapis roulant. A livello molecolare, i loro muscoli mostravano segni di grave invecchiamento, inclusa l'aumento dell'infiammazione e il danno alla macchina interna della cellula. Quando i ricercatori hanno sottoposto questi topi a trattamenti chimici che normalmente causano deperimento muscolare, i topi privi del recettore hanno sofferto molto di più rispetto ai loro simili normali. Ciò ha confermato che il recettore agisce come uno scudo, proteggendo il tessuto muscolare dagli assalti del tempo e dello stress.

Il passo successivo è stato vedere se fosse possibile invertire questo processo riaccendendo il recettore. I ricercatori hanno utilizzato una sostanza chimica sintetica chiamata lyral, nota per legarsi e attivare il recettore OR10J5. Il lyral è un ingrediente comune nell'industria delle fragranze, usato per creare profumi, ma in questo contesto fungeva da chiave per sbloccare la funzione del recettore. Quando gli scienziati hanno aggiunto il lyral a cellule muscolari di topo invecchiate in una piastra, le cellule hanno risposto immediatamente. La sostanza chimica ha innescato una reazione a catena all'interno della cellula, partendo da un picco di una molecola di segnalazione che dice alla cellula di rimanere attiva e sana. Questo segnale ha viaggiato attraverso la cellula, attivando i geni responsabili della costruzione di nuovo muscolo e della creazione di energia, mentre spegneva i geni che guidano l'invecchiamento e l'infiammazione. Le cellule trattate apparivano più sane, si dividevano più efficacemente e mostravano meno segni di danno.

Il team ha poi testato questo approccio su animali viventi. Hanno somministrato la sostanza chimica lyral a topi anziani che possedevano ancora i loro recettori naturali, nonché a topi anziani che ne erano totalmente privi. I risultati sono stati sorprendenti. I vecchi topi con recettori funzionali hanno guadagnato massa muscolare, perso grasso corporeo e mostrato un miglioramento significativo nella forza fisica e nella resistenza. Potevano correre più lontano e stringere con più forza rispetto ai topi della stessa età non trattati. Tuttavia, i topi che mancavano del recettore OR10J5 non hanno visto alcun beneficio dal trattamento. Sono rimasti deboli e fragili, dimostrando che il potere della sostanza chimica derivava interamente dalla sua capacità di attivare questo specifico recettore. Il trattamento non ha funzionato se il recettore era assente, confermando che il recettore è il bersaglio essenziale.

Per garantire che queste scoperte non fossero limitate ai topi, i ricercatori si sono rivolti alle cellule umane. Hanno utilizzato un metodo sofisticato per far crescere tessuto muscolare umano da cellule staminali in una piastra di laboratorio. Hanno creato due tipi di tessuto muscolare: uno da cellule giovani e sane e un altro da cellule più vecchie che erano state passate molte volte finché non avevano mostrato segni di invecchiamento. Quando hanno trattato le cellule muscolari umane invecchiate con il lyral, i risultati hanno rispecchiato quelli osservati nei topi. La sostanza chimica ha ridotto i segni dell'invecchiamento, ha migliorato la capacità delle cellule di fondersi insieme in fibre muscolari forti e ha abbassato i livelli di segnali infiammatori dannosi. Ciò ha suggerito che il meccanismo non è unico per i topi, ma è una parte fondamentale di come invecchia anche il muscolo umano.

Lo studio ha anche chiarito come funziona questo recettore. Agisce come un interruttore che, quando azionato dalla sostanza chimica, attiva un percorso specifico all'interno della cellula. Questo percorso coinvolge una serie di molecole che trasmettono un messaggio dalla superficie della cellula al suo nucleo, istruendo la cellula a costruire più strutture produttrici di energia e a interrompere i processi che portano all'invecchiamento. Senza il recettore, questo messaggio non può essere inviato e la cellula scivola in uno stato di declino. La ricerca mostra che il recettore non è solo un marcatore passivo dell'invecchiamento, ma un regolatore attivo che può essere manipolato per migliorare la salute muscolare.

Sebbene i risultati siano promettenti, i ricercatori avvertono con cautela che si tratta di una prova di concetto. La sostanza chimica utilizzata, il lyral, è un composto di fragranza e la sua sicurezza per l'uso come farmaco negli esseri umani non è stata stabilita. Lo studio dimostra che l'attivazione di questo recettore funziona nelle cellule e nei topi, ma non prova ancora che funzionerà come trattamento per le persone. La preoccupazione principale riguardo alla sostanza chimica è il suo potere di causare allergie cutanee, e il suo comportamento all'interno del corpo umano quando somministrata come farmaco è ancora sconosciuto. Il lavoro stabilisce un nuovo bersaglio per lo sviluppo futuro di farmaci piuttosto che offrire una cura immediata.

La scoperta del ruolo del recettore OR10J5 nell'invecchiamento muscolare apre un nuovo capitolo nella comprensione di come i nostri corpi cambiano nel tempo. Rivela che una famiglia di proteine nota soprattutto per aiutare l'olfatto è anche fondamentale per mantenere i muscoli forti. Dimostrando che la perdita di questo recettore contribuisce al declino muscolare e che la sua attivazione può invertire alcuni di questi effetti, lo studio fornisce una strada chiara da seguire per gli scienziati. Suggerisce che la chiave per preservare i muscoli in età avanzata potrebbe risiedere nel trovare modi per mantenere attivo questo specifico recettore, offrendo speranza per un futuro in cui la perdita muscolare non sia una parte inevitabile dell'invecchiare.