Proteomic remodelling of human red blood cells and their extracellular vesicles across the intraerythrocytic cycle of Plasmodium falciparum
本研究采用定量质谱技术揭示，恶性疟原虫（*Plasmodium falciparum*）感染主要通过重塑红细胞释放的细胞外囊泡中的蛋白质组成——具体表现为增加补体成分和寄生虫蛋白——而对宿主细胞内部蛋白质组仅引起轻微变化，从而支持了感染诱导的 miRNA 在受体细胞而非感染红细胞内发挥作用的模型。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
疟疾是一种隐藏在我们血液最基础构建模块中的疾病。负责这种疾病的寄生虫——恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）——会侵入红细胞，并将其变成自身繁殖的工厂。几十年来，科学家们已经知道，这种寄生虫不仅仅是生活在这些细胞内；它还在积极地重塑它们，将数百种自身的蛋白质输送到细胞表面，以帮助它粘附在血管壁上，并避免被脾脏过滤掉。我们也知道，红细胞并非曾经认为的那种沉默、空洞的囊袋。它们携带被称为微小RNA（microRNAs）的小型遗传指令，这些指令可以影响其他细胞的行为，并且它们还会向血液中释放被称为细胞外囊泡（extracellular vesicles）的微小气泡。这些气泡充当信使，将蛋白质和遗传物质从产生它们的细胞携带到体内的其他细胞中。一个重大的问题一直是：感染是如何改变红细胞内部的实际蛋白质的，以及在细胞中发现的遗传指令是否真的被用于构建新的蛋白质。
一位研究人员试图通过观察不同疟疾感染阶段红细胞的蛋白质组成来回答这个问题。他们培养了人类红细胞培养物，其中一些被疟原虫感染，而另一些则保持健康。他们等待寄生虫达到其生命周期的两个特定阶段：环状期（ring stage，感染早期），以及滋养体期（trophozoite stage，更成熟的阶段）。从这些培养物中，他们收集了红细胞本身，以及细胞释放到周围液体中的微小气泡，即囊泡。利用一种能够同时称重并识别数千种蛋白质的强大技术，他们绘制出了健康细胞、受感染细胞以及来自这两组细胞的气泡中存在的蛋白质图谱。他们对每组都进行了三次实验，以确保结果的可靠性。
研究人员首先发现，寄生虫自身的存在非常容易追踪。在健康的细胞中，几乎找不到寄生虫蛋白质。随着感染进展到环状期，出现了少量的寄生虫蛋白质。当寄生虫达到成熟的滋养体期时，寄生虫蛋白质的数量显著增加，在细胞总蛋白质中所占份额也变得更大。这证实了寄生虫正在其内部成功地构建自身的机械装置。研究人员还鉴定出七种已知的已知能重塑宿主细胞的特定寄生虫蛋白质，并发现这些蛋白质不仅留在细胞内，还被释放到了细胞外的微小气泡中。这表明寄生虫正在积极地将其工具发送到血液中。
或许令人惊讶的是人类细胞部分的改变程度之小。红细胞没有细胞核，这意味着它们无法产生新的遗传指令，也无法轻易地针对威胁构建新的蛋白质。研究人员原本预期感染可能会引发人类蛋白质内部的大规模变化，但他们发现情况恰恰相反。人类蛋白质的列表基本保持不变，没有任何一种人类蛋白质在数量上表现出统计学上的显著变化。细胞并没有发起基于蛋白质的防御。相反，变化是微妙的，且集中在细胞的内部结构上，即形成细胞骨架的蛋白质略有增加，而携带氧气的血红蛋白则有所减少。这种缺乏剧烈蛋白质反应的情况，对于一个失去了读取新遗传指令能力的细胞来说是合理的。
当研究人员观察那些由细胞释放的微小气泡（或囊泡）时，故事发生了彻底的变化。虽然细胞本身保持基本不变，但它们发出的气泡却大不相同。在来自受感染细胞的气泡中，研究人员发现属于补体系统（complement system）的蛋白质出现了大规模且协调性的增加。补体系统是我们血液中的一组蛋白质，有助于免疫系统通过标记入侵者并触发炎症来对抗感染。在来自受感染细胞的气泡中，二十三种不同的补体系统组分同时上升，而通常能平息免疫反应的蛋白质则并未增加。与此同时，起抗体作用的蛋白质在气泡中下降了。这意味着，受感染的红细胞不仅在改变其自身内部，还在积极地改变它向身体发送的信息，将其信使气泡装载上免疫激活蛋白。
研究人员还检查了之前在这些细胞中发现的遗传指令（即微小RNA）是否真的在起作用，以改变其内部的蛋白质。他们鉴定了几种被预测会靶向参与免疫反应相关基因的微小RNA。然而，当他们寻找这些基因本应产生的蛋白质时，却发现这些蛋白质并不存在。这些免疫蛋白根本不在那里。这证实了微小RNA并不是在红细胞内部发挥作用来改变其自身行为。相反，证据指向了一个不同的角色：这些微小RNA很可能是被包装进气泡中，并发送出去作用于体内的其他细胞。红细胞虽然无法改变自身的蛋白质构成，但它正在改变其发送出的信息的组成。
研究得出结论，疟疾感染对红细胞的主要影响不是其成分的变化，而是其释放物体的变化。细胞积累了寄生虫自身的蛋白质并重塑了其内部骨架，但其最重要的行动是释放充满免疫刺激蛋白的气泡。这一发现有助于解释为什么单个受感染的细胞可以影响整个身体，并可能导致严重疟疾病例中出现的严重炎症。研究表明，受感染的红细胞与其说是一个试图自我防卫的受害者，不如说是一个广播员，发送着信号来改变免疫系统和其他循环细胞的行为。
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