Proteomic remodelling of human red blood cells and their extracellular vesicles across the intraerythrocytic cycle of Plasmodium falciparum
Questo studio impiega la spettrometria di massa quantitativa per rivelare che l'infezione da *Plasmodium falciparum* rimodella primariamente la composizione proteica delle vescicole extracellulari rilasciate dai globuli rossi — specificamente aumentando i componenti del complemento e le proteine parassitarie — pur causando solo modeste variazioni al proteoma interno della cellula ospite, supportando così un modello in cui gli miRNA indotti dall'infezione funzionano sulle cellule riceventi piuttosto che all'interno del globulo rosso infetto stesso.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
La malaria è una malattia che si nasconde all'interno dei blocchi costruttivi più basilari del nostro sangue. Il parassita responsabile, Plasmodium falciparum, invade i globuli rossi e li trasforma in fabbriche per la propria riproduzione. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che il parassita non si limita a vivere all'interno di queste cellule; esso le rimodella attivamente, esportando centinaia delle proprie proteine sulla superficie per aiutare a farlo aderire alle pareti dei vasi sanguigni ed evitare di essere filtrato dalla milza. Sappiamo anche che i globuli rossi non sono i sacchi vuoti e silenziosi che un tempo si pensava fossero. Essi trasportano piccole istruzioni genetiche chiamate microRNA, che possono influenzare il comportamento di altre cellule, e rilasciano minuscole bolle chiamate vescicole extracellulari nel flusso sanguigno. Queste bolle agiscono come messaggeri, trasportando proteine e materiale genetico dalla cellula che le ha create verso altre cellule del corpo. La grande domanda è stata come l'infezione cambi effettivamente le proteine all'interno del globulo rosso e se le istruzioni genetiche trovate nella cellula vengano realmente utilizzate per costruire nuove proteine.
Un ricercatore si è messo in viaggio per rispondere a questo quesito osservando la composizione proteica dei globuli rossi in diverse fasi dell'infezione da malaria. Ha coltivato colture di globuli rossi umani, infettandone alcune con il parassita della malaria e lasciandone altre sane. Ha atteso che i parassiti raggiungessero due stadi specifici del loro ciclo vitale: lo stadio ad anello, che è l'inizio dell'infezione, e lo stadio di trofozoite, che è più maturo. Da queste colture, ha raccolto i globuli rossi stessi e ha purificato anche le minuscole bolle, o vescicole, che le cellule avevano rilasciato nel fluido circostante. Utilizzando una tecnica potente che pesa e identifica migliaia di proteine contemporaneamente, ha mappato esattamente quali proteine erano presenti nelle cellule sane, nelle cellule infette e nelle bolle di entrambi i gruppi. Ha ripetuto questa operazione tre volte per ogni gruppo per garantire l'affidabilità dei risultati.
La prima cosa che il ricercatore ha scoperto è che la presenza del parassita era facile da tracciare. Nei globuli rossi sani, non ha trovato quasi nessuna proteina del parassita. Con il progredire dell'infezione verso lo stadio ad anello, è apparsa un numero limitato di proteine del parassita. Quando il parassita ha raggiunto il maturo stadio di trofozoite, il numero di proteine del parassita è cresciuto significativamente, costituendo una quota maggiore del totale delle proteine nella cellula. Ciò ha confermato che il parassita stava costruendo con successo il proprio macchinario all'interno dell'ospite. Il ricercatore ha inoltre identificato sette specifiche proteine del parassita note per rimodellare la cellula ospite, e ha scoperto che queste proteine non rimanevano solo all'interno della cellula, ma venivano anche rilasciate nelle minuscole bolle esterne. Ciò suggerisce che il parassita stia inviando attivamente i suoi strumenti nel flusso sanguigno.
Ciò che è stato forse più sorprendente è quanto poco sia cambiata la parte umana della cellula. I globuli rossi non possiedono un nucleo, il che significa che non possono creare nuove istruzioni genetiche o costruire facilmente nuove proteine in risposta a una minaccia. Il ricercatore si aspettava che l'infezione potesse scatenare un massiccio cambiamento nelle proteine umane all'interno della cellula, ma ha trovato l'opposto. L'elenco delle proteine umane è rimasto ampiamente invariato, senza che una singola proteina umana mostrasse un cambiamento statisticamente significativo nella quantità. La cellula non ha messo in atto una difesa basata sulle proteine. Invece, i cambiamenti sono stati sottili e concentrati sulla struttura interna della cellula, con un lieve aumento delle proteine che formano lo scheletro cellulare e una diminuzione dell'emoglobina che trasporta l'ossigeno. Questa mancanza di una risposta proteica drammatica ha senso per una cellula che ha perso la capacità di leggere nuove istruzioni genetiche.
La storia è cambiata completamente quando il ricercatore ha esaminato le minuscole bolle, o vescicole, che le cellule rilasciavano. Mentre le cellule stesse rimanevano per lo più invariate, le bolle che inviavano erano molto diverse. Nelle bolle provenienti dalle cellule infette, il ricercatore ha trovato un massiccio e coordinato aumento di proteine appartenenti al sistema del complemento. Il sistema del complemento è un gruppo di proteine nel nostro sangue che aiuta il sistema immunitario a combattere le infezioni marcando gli invasori e innescando l'infiammazione. Nelle bolle delle cellule infette, ventitré diversi componenti di questo sistema sono aumentati insieme, mentre le proteine che di solito calmano la risposta immunitaria non sono aumentate. Allo stesso tempo, le proteine che agiscono come anticorpi del corpo sono diminuite nelle bolle. Ciò significa che il globulo rosso infetto non sta solo cambiando il proprio interno; sta attivamente alterando il messaggio che invia al resto del corpo, caricando le sue bolle messaggere con proteine che attivano il sistema immunitario.
Il ricercatore ha anche verificato se le istruzioni genetiche, ovvero i microRNA, che aveva precedentemente trovato in queste cellule, stessero effettivamente lavorando per cambiare le proteine all'interno. Aveva identificato diversi microRNA che erano predetti come bersaglio di geni coinvolti nella risposta immunitaria. Tuttavia, quando ha cercato le proteine che quei geni avrebbero dovuto produrre, non ne ha trovata nessuna. Le proteine immunitarie semplicemente non c'erano. Questo conferma che i microRNA non stanno agendo all'interno del globulo rosso per cambiare il proprio comportamento. Inveve, l'evidenza punta a un ruolo diverso: questi microRNA sono probabilmente confezionati nelle bolle e inviati all'esterno per agire su altre cellule del corpo. Il globulo rosso, incapace di cambiare la propria composizione proteica, sta invece cambiando la composizione dei messaggi che invia.
Lo studio conclude che l'effetto principale dell'infezione da malaria sul globulo rosso non è un cambiamento in ciò di cui è fatta la cellula, ma un cambiamento in ciò che essa rilascia. La cellula accumula le proprie proteine del parassita e rimodella il proprio scheletro interno, ma la sua azione più significativa è quella di rilasciare bolle piene di proteine stimolanti il sistema immunitario. Questa scoperta aiuta a spiegare come una singola cella infetta possa influenzare l'intero corpo, contribuendo potenzialmente alla grave infiammazione osservata nei casi seri di malaria. La ricerca suggerisce che il globulo rosso infetto agisca meno come una vittima che cerca di difendersi e più come un emittente, che invia segnali che alterano il comportamento del sistema immunitario e di altre cellule nella circolazione.
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