Artificial Intelligence in Drug Discovery: A PRISMA-Based Systematic Review of Methods, Challenges, Taxonomy, and Evaluation Practices

将一种新药从科学家的构思带到药房货架是一项极其艰巨的任务。这通常需要十年或更长时间，并耗资数十亿美元，然而绝大多数潜在的药物在到达患者手中之前就会失败。这些失败大多是因为药物效果不够理想，或者在测试过程后期才显现出有害的副作用。为了加速这一缓慢且昂贵的旅程，研究人员转向了人工智能。在这种语境下，人工智能是指能够通过学习数据来发现模式并做出预测，而无需被明确编程每一个规则的计算机系统。该领域最强大的工具之一是机器学习，即计算机通过分析海量信息来随时间提高自身性能。另一个核心概念是药物研发管线，它是寻找疾病靶点、筛选数百万种化合物并将最佳候选药物精炼成安全药物的逐步过程。多年来，这一过程严重依赖于人类的直觉和缓慢的人工测试，但由于可能的化学组合数量极其庞大，仅凭人力无法探索全部。

一项全面的全新科学文献综述详细描绘了人工智能目前是如何被用于应对这些挑战的。由马赫穆德·艾哈迈德（Mahmud Ahmed）及其同事领导的研究人员并未进行新的实验室实验。相反，他们扮演了“首席档案管理员”的角色，收集并分析了 2019 年至 2026 年间发表的 618 篇独立科学论文。他们在包含数百万条记录的三大主要数据库中进行了搜索，过滤掉重复和无关的研究，以专注于应用人工智能进行药物研发的高质量研究。他们的目标是穿透这个快速增长领域中的噪音（该领域每年都有数千篇新论文出现），以了解哪些方法真正有效、领域正走向何方以及哪些问题仍未解决。他们希望勾勒出一幅清晰的蓝图，将杂乱无章的技术组织成一个结构化的框架，供科学家和行业领导者使用以推进发展。

该综述显示，该领域近年来经历了爆发式增长。2019 年仅有 11 项相关研究，但到 2026 年，这一数字已激增至 159 项，增长了 14 倍。这些研究中最常见的方法是机器学习，它几乎出现在每一篇被评审的论文中。在这一广泛类别内，深度学习——一种模仿人类大脑神经网络的类型人工智能——被用于约 78% 的研究。虽然像定量结构-活性关系建模（通过预测分子的形状来预测其行为）这类较旧的方法仍被广泛使用，但新技术正在迅速崛起。图神经网络（将分子视为连接点的地图以理解其结构）和 Transformer 模型（与先进语言工具背后的技术相同）已成为主导力量，尤其是在过去两年发表的论文中。这些新工具特别擅长从头开始设计全新的分子，而不仅仅是测试现有的分子。

研究人员将这些发现组织成一个清晰的系统，展示了哪些人工智能工具最适合药物研发过程的每个阶段。最频繁的应用是虚拟筛选，即计算机快速测试数百万种化学化合物，以观察哪些可能与疾病靶点结合。这占到了研究的一半以上。第二常见的领域是从头设计（de novo design），即人工智能发明从未存在过的全新化学结构。尽管这些工具功能强大，但综述发现，该领域在如何证明其可靠性方面仍面临困难。一个主要问题是，许多研究仅使用一种测量方式来判断成功，通常侧重于单一评分，当数据不平衡时，这种评分可能会产生误导。例如，如果一个数据集主要包含非活性化合物，模型可能仅仅通过猜测所有物质均为非活性，从而表现出极高的准确性，但它会失败，因为它无法找到那些真正重要的活性药物。综述发现，极少有研究报告了捕捉此类错误的特定指标，导致难以公平地比较不同方法。

另一项重要发现是，尽管计算机模型变得越来越复杂，但这些模型的实际应用却相对滞后。识别出的最大挑战并非算法本身的技术失败，而是将这些数字预测整合到实际的湿实验（wet-lab experiments）和临床试验中的难度。在被评审的研究中，只有极小部分在完全新的、独立的数据集上测试了其模型，以观察其在不同环境下的表现。此外，许多这些强大的人工智能系统都是“黑箱”，这意味着即使是构建它们的科学家也无法完全解释计算机为何做出特定的预测。这种缺乏透明度的现象是监管机构面临的主要障碍，因为监管机构在批准新药前需要清晰的解释。综述还强调，用于训练这些模型的数据往往是不完整或有偏差的，这可能导致模型在计算机模拟中表现良好，但在应用于真实生物系统时失败。

这项研究的地理分布也具有启发性，大多数研究来自中国、美国和印度。综述指出，印度的贡献比此前认为的更大，表明该地区正在成为创新的中心。尽管研究量增长迅速且规模宏大，作者总结称，该领域正处于一个关键时刻。技术已经发展到可以生成新型候选药物并高精度预测其属性的程度，但验证、解释并安全部署这些候选药物的基础设施尚未准备就绪。综述建议，下一个重大步骤不仅是构建更大的模型，而是创建透明、可重复且能够跨不同类型数据（如将遗传信息与化学结构相结合）工作的系统。在这些差距被填补之前，人工智能大幅缩短新救命药物上市时间和成本的承诺，仍只能实现部分目标。