Artificial Intelligence in Drug Discovery: A PRISMA-Based Systematic Review of Methods, Challenges, Taxonomy, and Evaluation Practices

Portare un nuovo medicinale dall'idea di uno scienziato allo scaffale di una farmacia è un'impresa monumentale. In genere richiede un decennio o più e costa miliardi di dollari, eppure la stragrande maggioranza dei potenziali farmaci fallisce prima ancora di raggiungere un paziente. La maggior parte di questi fallimenti avviene perché il farmaco non funziona abbastanza bene o causa effetti collaterali dannosi che compaiono solo tardi nel processo di test. Per accelerare questo percorso lento e costoso, i ricercatori si sono rivolti all'intelligenza artificiale. In questo contesto, l'intelligenza artificiale si riferisce a sistemi informatici in grado di apprendere dai dati per trovare schemi e fare previsioni senza essere esplicitamente programmati con ogni singola regola. Uno degli strumenti più potenti in questo campo è l'apprendimento automatico (machine learning), in cui i computer analizzano enormi quantità di informazioni per migliorare le proprie prestazioni nel tempo. Un altro concetto chiave è la pipeline di scoperta dei farmaci, che è il processo passo dopo passo per trovare un bersaglio terapeutico, sottoporre a screening milioni di composti chimici e raffinare i migliori candidati in medicinali sicuri. Per anni, questo processo si è affidato pesantemente all'intuizione umana e a test manuali lenti, ma il numero enorme di possibili combinazioni chimiche è così vasto che lo sforzo umano da solo non può esplorare tutto.

Una nuova e completa revisione della letteratura scientifica ha mappato esattamente come l'intelligenza artificiale venga attualmente utilizzata per affrontare queste sfide. I ricercatori dietro questo studio, guidati da Mahmud Ahmed e colleghi, non hanno condotto un nuovo esperimento in laboratorio. Invece, hanno agito come maestri archivisti, raccogliendo e analizzando 618 distinti articoli scientifici pubblicati tra il 2019 e il 2026. Hanno cercato attraverso tre database principali contenenti milioni di record, filtrando duplicati e studi irrilevanti per concentrarsi solo sulla ricerca di alta qualità che applicasse l'intelligenza artificiale alla scoperta dei farmaci. Il loro obiettivo era tagliare il rumore di un campo in rapida crescita, dove migliaia di nuovi articoli appaiono ogni anno, per capire quali metodi funzionino davvero, verso dove stia andando il campo e quali problemi rimangano irrisolti. Volevano creare un quadro chiaro del panorama, organizzando il mix caotico di tecniche in un quadro strutturato che scienziati e leader del settore possano utilizzare per procedere.

La revisione ha rivelato che il campo è esploso negli ultimi anni. Nel 2019, c'erano solo 11 studi rilevanti, ma entro il 2026, quel numero era salito a 159, mostrando un aumento di quattordici volte. L'approccio più comune trovato in questi studi è l'apprendimento automatico, che appariva in quasi tutti gli articoli esaminati. All'interno di quella vasta categoria, il deep learning — un tipo di intelligenza artificiale modellato sulle reti neurali del cervello umano — veniva utilizzato in circa il 78 percento degli studi. Mentre i metodi più vecchi come la modellazione della relazione struttura-attività quantitativa, che prevede come una molecola si comporterà in base alla sua forma, sono ancora ampiamente utilizzati, le nuove tecnologie stanno crescendo rapidamente. Le reti neurali grafiche, che trattano le molecole come mappe di punti connessi per comprenderne la struttura, e i modelli transformer, che sono lo stesso tipo di tecnologia alla base degli strumenti linguistici avanzati, sono diventati forze dominanti, particolarmente negli articoli pubblicati negli ultimi due anni. Questi strumenti più recenti sono specialmente bravi a progettare molecole completamente nuove partendo da zero, piuttosto che limitarsi a testare quelle esistenti.

I ricercatori hanno organizzato queste scoperte in un sistema chiaro, mostrando quali strumenti di intelligenza artificiale siano più adatti per ogni fase del processo di scoperta dei farmaci. L'applicazione più frequente è lo screening virtuale, dove i computer testano rapidamente milioni di composti chimici per vedere quali potrebbero legarsi a un bersaglio terapeutico. Questo ha rappresentato più della metà degli studi. La seconda area più comune è il design de novo, dove l'intellità artificiale inventa nuove strutture chimiche che non sono mai esistite prima. Sebbene questi strumenti siano potenti, la revisione ha scoperto che il campo sta ancora lottando su come dimostrare che funzionino in modo affidabile. Un problema importante è che molti studi utilizzano un solo tipo di misurazione per giudicare il successo, concentrandosi spesso su un singolo punteggio che può essere fuorviante quando i dati sono sbilanciati. Ad esempio, se un dataset contiene principalmente composti inattivi, un modello potrebbe apparire altamente accurato semplicemente indovinando che tutto è inattivo, eppure fallirebbe nel trovare i pochi farmaci attivi che contano. La revisione ha trovato che pochissimi studi riportavano le metriche specifiche necessarie per individuare questi errori, rendendo difficile confrontare equamente i diversi metodi.

Un'altra scoperta significativa è che, mentre i modelli informatici stanno diventando più sofisticati, l'applicazione nel mondo reale sta restando indietro. Le sfide più grandi identificate non sono state fallimenti tecnici degli algoritmi stessi, ma piuttosto la difficoltà di integrare queste previsioni digitali in reali esperimenti di laboratorio ("wet-lab") e trial clinici. Solo una piccola frazione degli studi inclusi nella revisione ha testato i propri modelli su dati completamente nuovi e indipendenti per vedere se avrebbero funzionato in un contesto diverso. Inoltre, molti di questi potenti sistemi di intelligenza artificiale sono "black box" (scatole nere), il che significa che anche gli scienziati che li hanno costruiti non possono spiegare completamente perché il computer abbia fatto una specifica previsione. Questa mancanza di trasparenza è un ostacolo maggiore per i regolatori, che richiedono spiegazioni chiare prima di approvare nuovi medicinali. La revisione ha inoltre evidenziato che i dati utilizzati per addestrare questi modelli sono spesso incompleti o distorti, il che può portare a modelli che funzionano bene in una simulazione al computer ma falliscono quando applicati a sistemi biologici reali.

Anche la distribuzione geografica di questa ricerca è significativa, con la maggior parte degli studi provenienti da Cina, Stati Uniti e India. La revisione ha notato che il contributo dell'India è più grande di quanto precedentemente riconosciuto, suggerendo un crescente polo di innovazione in quella regione. Nonostante la rapida crescita e l'impressionante volume di ricerca, gli autori concludono che il campo si trova a un punto critico. La tecnologia è progredita fino al punto da poter generare nuovi candidati farmaceutici e prevederne le proprietà con alta accuratezza, ma l'infrastruttura per validare, interpretare e distribuire in sicurezza questi candidati non è ancora pronta. La revisione suggerisce che il prossimo grande passo non sia solo costruire modelli più grandi, ma creare sistemi che siano trasparenti, riproducibili e capaci di lavorare su diversi tipi di dati, come combinare le informazioni genetiche con le strutture chimiche. Finché questi vuoti non saranno colmati, la promessa dell'intelligenza artificiale di ridurre drasticamente il tempo e il costo di portare nuovi farmaci salvavita sul mercato rimarrà solo parzialmente realizzata.