In Vitro Evaluation of the Interaction between Fluconazole and Linezolid against Clinical Candida Isolates by Checkerboard Assay
本研究通过棋盘法评估了氟康唑与利奈唑菌素对82株临床念珠菌分离株的体外相互作用，结果显示，虽然大多数相互作用为无关，但有41.5%表现出相加或协同效应且未观察到拮抗作用，这支持了对该联合疗法的进一步研究。
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在与我们身体共存的微观世界中，一群被称为“念珠菌”（Candida）的酵母菌通常和平地生活在我们的皮肤和黏膜上，扮演着无害邻居的角色。然而，当一个人的免疫系统减弱或其天然细菌平衡被打破时，这些酵母菌就会转变为机会性入侵者，引起从轻微刺激到危及生命的疾病等各种感染。几十年来，医生一直依赖一类被称为“唑类”（azoles）的药物（如氟康唑）来对抗这些感染。这些药物通过阻断酵母菌构建细胞壁所需的特定化学途径来发挥作用，从而有效地使入侵者“饥饿”。然而，正如细菌学会抵抗抗生素一样，这些酵母菌也开发出了躲避氟康唑的方法，使得某些感染变得越来越难以治疗。这种日益增长的耐药性迫使科学家寻找新的策略，包括“药物重定位”（drug repurposing）的概念：即取一种为特定用途设计的药物（例如用于治疗细菌的抗生素），并测试将其与现有的抗真菌药物联合使用是否能使其效果更好。
位于印度迈苏鲁的 JSS 高等教育与研究学院的一个研究小组决定通过将氟康唑与通常用于治疗严重细菌感染的抗生素——利奈唑胺（linezolid）进行配对来测试这一概念。他们的目标是观察在实验室环境下，添加利奈唑胺是否能帮助氟康唑克服具有耐药性的念珠菌菌株的防御。为此，他们收集了从患者身上采集的 82 份不同的念珠菌样本，这些样本主要来自尿液，但也包括阴道拭子、脓液和耳部感染。这些样本代表了多种不同的物种，包括常见的白念珠菌（Candida albicans），以及较不常见的类型，如热带念珠菌（Candida tropicalis）和光滑念珠菌（Candida glabrata）。科学家们使用了一种称为“棋盘法实验”（checkerboard assay）的方法，这种技术允许研究人员将两种药物以许多不同的组合进行混合，以观察它们如何相互作用。他们将药物放置在一个微型孔板的网格中，创造出大量的混合物，其中氟康唑的浓度沿列变化，而利奈зо胺的浓度沿行变化。
在培养这些混合物一天后，研究人员观察了哪些药物组合能够阻止酵母菌生长。随后，他们为每对药物计算了一个分数，以确定这两者是仅仅发挥各自单独作用的效果，还是共同产生了更强的效应。结果显示，对于大多数 82 份分离株而言，这两种药物并没有增强彼此的作用；它们只是简单地共存而没有改变结果，研究人员称之为“无关”（indifferent）。这种情况发生在 48 份样本中，约占 58.5%。然而，研究确实发现，在相当一部分病例中，这种组合比单独使用任何一种药物都更有效。在 27 份分离株中，药物表现出“相加”（additive）效应，这意味着它们的结合力量是各自力量的总和。在 7 个特定的分离株中，研究人员观察到了真正的“协同”（synergy）作用，即两种药物配合得如此之好，以至于其联合效果远超它们各自力量之和所暗示的效果。这意味着在这些特定案例中，这种组合产生了一种更强的抑制效应，尽管研究指出，这些发现本身并不能证实这些药物逆转了耐药性，或能在临床环境中实现更低的剂量。
研究人员注意到，反应会因具体的酵母菌类型而异。例如，最常见的物种白念珠菌表现出无关、相加和协同结果的混合情况，而副念珠菌（Candida parapsilosis）则始终表现出相加反应。有趣的是，即使是在已知对氟康唑具有天然耐药性的菌株（如光滑念珠菌）中，也有一个案例中，添加利奈唑胺产生了协同效应。至关重要的是，研究发现没有任何实例表明两种药物相互拮抗（即一种负面结果，即使治疗效果变差）。该团队得出结论，虽然氟康唑与利奈唑胺的组合并不适用于所有菌株，但它对一部分感染具有前景。他们强调，这些发现仅限于受控的实验室培养皿环境中，尚未证明这种组合在人体患者中有效。研究表明，这种配对值得通过动物模型和临床试验进行进一步研究，以观察它是否能在未来成为治疗复杂真菌感染的一种可行策略。
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