Inflammatory stimuli promote lipid accumulation in myelin-phagocytosing macrophages: effects of LXR, PPARγ and RXR agonists
本研究表明，炎症刺激通过促进巨噬细胞中的脂质积累来损害髓鞘清除，而这一过程可以通过核受体 LXR、PPARγ 和 RXR 的激动剂来缓解，这表明这些受体可以作为涉及脂质碎屑的中枢神经系统损伤的潜在治疗靶点。
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当脊髓受损时，损伤并不会在撞击瞬间停止。最初的创伤会引发一系列继发性事件，包括剧烈的炎症反应，这可能会阻碍身体的愈合。这一恢复过程中的一个主要障碍是受损神经纤维留下的碎片。这些纤维包裹在一层被称为髓鞘的脂肪涂层中，其作用类似于电线上的绝缘层。当神经断裂时，这些髓鞘会碎裂成片。虽然身体的免疫细胞（特别是巨噬细胞）旨在清理此类碎片，但髓鞘碎片所含的脂肪含量极高，以至于它们可能会使这些细胞不堪重负。这些细胞不仅没有简单地消化废物，反而往往会被脂肪堵塞，变成迟钝的、泡沫状的结构，从而阻碍再生并维持炎症状态。了解这些细胞如何处理这些脂肪，以及当身体处于炎症压力下时会发生什么，对于寻找帮助神经系统恢复的方法至关重要。
西班牙托莱多国家瘫痪症医院的研究人员致力于调查炎症信号究竟是如何影响巨噬细胞处理髓鞘碎片的。他们专注于一个特定的问题：当这些免疫细胞暴露在炎症的化学信号中时，它们是更有效地分解髓床，还是会陷入困境并储存脂肪？为了回答这个问题，研究团队使用了两种类型的细胞：一种是广为人知的鼠类细胞系，另一种是骨髓来源的巨噬细胞（即从小鼠骨髓中培养出的免疫细胞，以更好地模拟活体内的细胞）。他们给这些细胞喂食了用特殊染料标记过的髓鞘，从而能够追踪细胞吞噬了多少髓鞘以及随时间发生了什么。
研究小组观察到，当巨噬细胞暴露在如脂多糖或干扰素-伽马等炎症信号下时，这些细胞并没有按预期清除髓鞘。相反，髓鞘在它们体内积聚了。在仅仅是在摄取髓鞘的细胞中，研究人员看到内部的髓鞘信号在48小时内逐渐减弱，这表明细胞成功地将其分解了。然而，当加入炎症信号后，该信号依然保持强劲，这表明分解过程停滞了。细胞是在保留碎片而非处理它。这种积聚不仅仅是持有髓鞘的问题；细胞还在自身内部储存了源自髓鞘的脂肪。通过使用一种能照亮中性脂肪的染料，研究人员发现，处于炎症压力下的细胞充满了这些脂滴，看起来就像阻塞动脉中的泡沫细胞一样。
研究显示，这种效应取决于细胞的类型和暴露的持续时间。在被认为更接近人体模型的骨髓来源细胞中，炎症信号需要48小时才能导致脂肪堆积，从而表现出显著增加。相比之下，细胞系显示出这种积聚的速度更快，在24小时内就出现了。这种差异凸显了细胞系可能无法完全捕捉到真实免疫细胞中那种更缓慢、更复杂的代谢转变。研究人员还注意到，随着细胞填满脂肪，它们的物理形状和大小也发生了变化，变得更大且内部结构更复杂，这进一步证实了炎症环境正在重新编程这些细胞处理能量和废物的方式。
为了观察这种堵塞是否可以逆转，团队测试了几种已知能影响细胞管理脂肪的化合物。他们用激动剂（即激活细胞内特定受精的分子）处理了处于炎症状态且正在摄取髓鞘的细胞。其中一种化合物激活名为LXR的受体，另一种激活名为RXR的受体，两者都成功减少了细胞内储存的脂肪量。当这些药物存在时，即使在仍暴露于炎症信号的情况下，细胞持有的脂滴也较少。第三种激活不同受体PPARγ的化合物则没有效果。结果表明，开启LXR或RXR通路可以帮助细胞清除由炎症导致的脂肪囤积。
这些发现为治疗脊髓损伤提供了一种潜在策略。如果身体的自然炎症反应会导致免疫细胞被髓鞘脂肪堵塞，从而阻止它们清理损伤部位，那么使用激活这些特定核受体的药物或许能帮助细胞更有效地清除碎片。研究人员提出，通过减少脂滴的积聚，这些治疗手段可以帮助免疫细胞恢复到更健康的状态，从而可能移除阻碍神经再生的障碍。虽然这项研究是在实验室环境下使用小鼠细胞进行的，但它建立了炎症、免疫细胞中的脂肪储存以及神经碎片清除失败之间的明确联系，为治疗研究提供了一个新的方向。
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