Inflammatory stimuli promote lipid accumulation in myelin-phagocytosing macrophages: effects of LXR, PPARγ and RXR agonists

척수 손상이 발생하면, 그 피해는 충돌 순간에 멈추지 않습니다. 초기 외상은 신체의 치유를 방해할 수 있는 격렬한 염증 반응을 포함하여 일련의 이차적인 사건들을 유발합니다. 이 회복 과정의 주요 장애물은 손상된 신경 섬유가 남긴 잔해입니다. 이 섬유들은 전기 전선의 절연체와 같은 역할을 하는 마이엘린(myelin)이라는 지방질 코팅으로 둘러싸여 있습니다. 신경이 끊어지면, 이 마이엘린은 조각조각 부서집니다. 대식세포(macrophages)라는 신체의 면역 세포들이 이러한 잔해를 청소하도록 설계되어 있지만, 마이엘린 파편들은 지방 성분이 너무 풍부하여 이 세포들을 압도할 수 있습니다. 면역 세포들은 단순히 폐기물을 소화하는 대신, 종종 지방으로 인해 막히게 되며, 이는 재생을 방해하고 염증을 지속시키는 느릿느릿한 거품 형태의 구조물로 변하게 됩니다. 이 세포들이 어떻게 이 지방을 처리하는지, 그리고 신체가 염증성 스트레스 하에 있을 때 어떤 일이 일어나는지를 이해하는 것은 신경계의 회복을 돕는 방법을 찾는 데 매우 중요합니다.

스페인 톨레도에 위치한 국립 척수 마비 센터(Hospital Nacional de Parapléjicos)의 연구진은 염증 신호가 대식세포가 마이엘린 잔해를 처리하는 방식에 어떻게 영향을 미치는지 조사하기 위해 착수했습니다. 그들은 구체적인 질문에 집중했습니다: 면역 세포가 염증의 화학적 신호에 노출되었을 때, 마이엘린을 더 효율적으로 분해하는가, 아니면 어려움을 겪으며 지방을 저장하게 되는가? 이를 해결하기 위해 연구팀은 두 종류의 세포를 사용했습니다: 잘 알려진 마우스 세포주와, 살아있는 생체 내의 세포를 더 잘 모사하기 위해 마우스 골수에서 배양한 골수 유래 대식세포입니다. 연구진은 마이엘린에 특수한 염료를 표지하여, 세포가 마이엘린을 얼마나 삼켰고 시간이 지남에 따라 그것이 어떻게 되었는지 정확히 추적할 수 있게 했습니다.

연구팀은 대식세포가 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide)나 인터페론 감마(interferon-gamma)와 같은 염증 신호에 노출되었을 때, 기대했던 대로 마이엘린을 제거하지 못한다는 것을 관찰했습니다. 대신, 마이엘린이 세포 내부에 축적되었습니다. 단순히 마이엘린을 먹고 있는 세포들의 경우, 연구진은 48시간 동안 마이엘린의 내부 신호가 사라지는 것을 보았는데, 이는 세포가 이를 성공적으로 분해하고 있음을 나타냅니다. 그러나 염증 신호가 추가되었을 때, 그 신호는 강하게 유지되었으며, 이는 분해 과정이 중단되었음을 시사했습니다. 세포들은 잔해를 처리하는 대신 그것을 붙잡고 있었습니다. 이러한 축적은 단순히 마이엘린을 붙잡고 있는 문제가 아니었습니다. 세포들은 마이엘린에서 유래한 지방을 세포 내부의 작은 방울 형태로 저장하고 있었습니다. 중성 지방에 반응하여 빛을 내는 염료를 사용하여, 연구진은 염증 스트레스를 받는 세포들이 마치 막힌 동맥에서 보이는 거품 세포처럼 지방 방울로 가득 차 있다는 것을 발견했습니다.

연구 결과, 이러한 효과는 세포의 종류와 노출 시간에 따라 달라진다는 것이 밝혀졌습니다. 인체를 더 정확하게 모델링한다고 간주되는 골수 유래 세포의 경우, 염증 신호가 지방 축적을 일으키기까지 48시간이 걸려 유의미한 증가를 보였습니다. 반면, 세포주는 24시간 이내에 훨씬 빠르게 이러한 축적을 보였습니다. 이러한 차이는 세포주가 실제 면역 세포에서 나타나는 더 느리고 복잡한 대사 변화를 완전히 포착하지 못할 수도 있음을 강조했습니다. 연구진은 또한 세포가 지방으로 채워짐에 따라 물리적으로 모양과 크기가 변하며, 더 커지고 내부적으로 더 복잡해진다는 점을 주목했는데, 이는 염증 환경이 이 세포들이 에너지와 폐기물을 처리하는 방식을 재프로그래밍하고 있음을 더욱 확인시켜 주었습니다.

이러한 막힘 현상을 역전시킬 수 있는지 확인하기 위해, 연구팀은 세포가 지방을 관리하는 방식에 영향을 미치는 것으로 알려진 몇 가지 화합물을 테스트했습니다. 연구진은 염증이 있는 상태에서 마이엘린을 섭취하는 세포들에 아고니스트(agonists, 특정 수용체를 활성화하는 분자)를 처리했습니다. LXR이라는 수용체를 활성화하는 한 화합물과 RXR을 활성화하는 다른 화합물 모두 세포 내에 저장된 지방의 양을 줄이는 데 성공했습니다. 이 약물들이 존재할 때, 세포들은 염증 신호에 여전히 노출되어 있음에도 불구하고 지방 방울을 덜 보유했습니다. PPARγ라는 다른 수용체를 활성화하는 세 번째 화합물은 아무런 효과가 없었습니다. 이 결과는 LXR 또는 RXR 경로를 켜는 것이 염증이 세포에 축적하게 만드는 지방을 세포가 제거하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

이 발견은 척수 손상 치료를 위한 잠재적인 전략을 제시합니다. 만약 신체의 자연스러운 염증 반응이 면역 세포를 마이엘린 지방으로 막히게 하여 부상 부지의 청소를 방해한다면, 이러한 특정 핵 수용체를 활성화하는 약물을 사용하는 것이 세포가 잔해를 더 효과적으로 제거하도록 도울 수 있습니다. 연구진은 지질 방울의 축적을 줄임으로써 이러한 치료법이 면역 세포를 더 건강한 상태로 되돌려, 잠재적으로 신경 재생을 막는 차단 요인을 제거할 수 있다고 제안합니다. 비록 이 연구가 마우스 세포를 사용하여 실험실 환경에서 수행되었지만, 염증, 면역 세포 내의 지방 저장, 그리고 신경 잔해 제거 실패 사이의 명확한 연결 고리를 확립함으로써 치료 연구의 새로운 방향을 제시하고 있습니다.