Probing the sequence variability tolerance in a de novo α-helical barrel biocatalyst
本研究表明，将 AlphaFold2 指导的 RosettaRemodel 与 ProteinMPNN 相结合，能够成功设计出一种具有截短结构且可溶性产率显著提高的从头合成 α-螺旋桶状生物催化剂，同时在序列发生大幅变化的情况下，仍能保持其核心架构、热稳定性和催化活性。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
酶是自然界的顶级化学家，是能够以惊人的精度加速化学反应的微型蛋白质机器。几个世纪以来，科学家们一直试图通过从头开始设计自己的蛋白质来模仿这种力量，创造出自然界中并不存在的全新结构。这些人工蛋白质的一种极具前景的形状是 α-螺旋桶状结构，这种结构由像绳索一样缠绕在一起的蛋白质链组成，形成一个空心管。这些管状结构备受青睐，因为它们极其坚固，能够承受高温，且其简单的重复模式使其更容易被计算机重新设计。然而，一个重大问题一直悬而未决：在这些人工蛋白质的内部指令发生改变之前，究竟能改动多少而不导致整个结构崩溃？如果计算机设计了一个完美的蛋白质，那么科学家是否可以随后重写其大部分代码，使其更易于在工厂生产，或者改变其形状，而不破坏其工作能力？
格拉茨理工大学和格拉茨大学的研究人员致力于通过测试一种名为 6H5L 的特定计算机设计蛋白质来回答这个问题。这种蛋白质是一个六链桶状结构，可作为特定化学反应的催化剂。该团队使用了两种不同的计算机策略来对其进行修改。首先，他们使用一种强大的人工智能工具完全重写了蛋白质的表面代码，希望使其更容易在细菌中生长。其次，他们使用了一种经典的基于物理学的计算机方法缩短了蛋白质，创造了一个更小的桶状版本。其目标是观察这些剧烈的变化是否会破坏蛋白质的形状或其功能，或者该结构是否足够强韧，能够经受住这种转变。
结果表明，这种人工蛋白质比预期的要更加具有韧性。当团队使用人工智能工具重写表面代码时，他们发现了一个表现极其出色的版本。这个新变体在蛋白质表面的构建模块序列上完全不同，它在细菌中的产量是原始设计的十倍。尽管其化学成分发生了变化，但它仍能折叠成正确的桶状结构，并且即使加热到接近沸点时也能保持稳定。它也保留了加速化学反应的能力，尽管它对目标分子的抓取力比原始设计略微减弱。这表明蛋白质的核心结构具有足够的灵活性，能够容忍其外部指令的大幅改变，这一发现可以使这些人工酶在工业用途上的制造变得更加容易。
在研究的第二部分中，研究人员测试了是否可以在不破坏结构的情况下缩短该桶状结构。他们使用计算机模型修剪了蛋白质的末端，创造了一个显著缩小的版本。当他们观察这种缩短后的蛋白质的晶体结构时，发现它与计算机预测几乎完美契应，六条链仍然形成了一个稳定的管状结构。与重新设计的版本一样，这种截短的蛋白质保持了热稳定性并具有活性。它甚至在处理目标分子的速度上表现出了轻微的提升。团队还测试了第二个更短的版本，但这个版本未能正确折叠，这表明在结构坍塌之前，对其进行改变是存在极限的。
研究结论认为，这些从头设计的蛋白质支架具有高度的可工程性。它们可以承受遗传代码的剧烈变化和物理长度的显著变化，同时保持其结构完整性和催化能力。通过证明这些人工桶状结构既可以为了更好的生产而重新设计，也可以为了新的功能而改变形状，研究人员为创造更多样、更稳健的定制酶打开了大门。这项工作表明，生物催化的未来可能不仅仅依赖于模仿自然，而是通过构建全新的、可适应的蛋白质机器，来解决绿色化学和可持续制造中的特定化学挑战。
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