Candida albicans forms azole-resistant liquid-suspension biofilms with distinct characteristics and a potential to aid in dispersal

在人类感染的微观世界中，一种被称为“白色念珠菌”（Candida albicans）的单细胞真菌是一个强大的对手。它是人体内的常见居民，但当免疫系统衰弱或引入导管等医疗器械时，它可能变得致命。几十年来，科学家们一直了解这种真菌如何通过建造被称为“生物膜”的保护性城市来生存。想象一座堡垒：真菌细胞粘附在表面（如塑料导管或牙齿）上，并在自身周围建造一层厚厚的、黏糊糊的盾牌。这层由它们自身分泌物构成的盾牌，保护它们免受抗生素和人体免疫防御的影响。这种粘附在表面并建造堡垒的过程，一直是解释念珠菌制造麻烦的标准模型。然而，这个模型假设真菌总是需要一个坚实的场所来附着。在人体复杂的流体环境中，例如血液或组织间的空间，并不总是有固体表面可用。问题在于：如果没有可以依附的墙壁，这种危险的真菌是如何组织自己、生存并扩散的？

莫纳什大学的研究人员现在发现，当白色念珠菌无法找到表面时，它并不仅仅是在液体中漫无目的地漂浮。相反，它建造了另一种完全不同的堡垒，一种在液体中自由漂浮的堡垒。研究小组发现，当真菌被置于一个难以粘附底部的液体环境中，或者当基于表面的堡垒变得过于拥挤时，细胞会自发地形成密集的、三维的集群，悬浮在液体中。这些不仅仅是松散的细胞团；它们是高度组织的结构，研究人员称之为“液体悬浮生物膜”。在这些漂浮的城市内部，真菌细胞排列成一个复杂的网络。有些细胞看起来像圆球，而另一些则伸展成长管状。这些不同的形态通过庞大的长丝状菌丝网络连接在一起，这些菌丝充当了支撑整个漂浮城市整体的结构梁。

为了理解这些漂浮结构是如何形成的，科学家们在模拟无表面环境的实验室条件下培养了这种真菌。他们使用了一种真菌无法粘附的特殊凝胶，迫使它在液面上方生长。他们观察到，真菌忽略了凝胶，转而在液体中形成了密集的、不规则的生长球体。这些漂浮结构的大小惊人，达到了数百微米，并且充满了细胞。当研究人员仔细观察其内部架构时，他们看到细胞并非随机聚集在一起。它们被巨大的菌丝网络编织在一起，菌丝是真菌用来生长的长丝状延伸部分。这种结构与生长在表面的扁平片状生物膜截然不同，但它拥有许多相同的保护特性。

这项研究最关键的发现是，这些漂浮的生物膜与那些粘附在表面的生物膜一样危险，特别是在抵抗药物方面。研究人员测试了这些漂浮集群对氟康唑（一种常用于治疗真菌感染的一线抗真菌药物）的反应。他们发现，漂浮的生物膜对该药物完全具有抗性，就像那些附着在表面的生物膜一样。相比之下，那些尚未形成此类结构的单个漂浮细胞则很容易被该药物杀死。这表明，形成漂浮集群这一行为本身就提供了对抗治疗的护盾。研究人员还发现，这些漂浮结构并非偶然事故，而是一种受调控的行为。他们发现，告诉真菌去建造表面堡垒的同一套主控基因，也告诉它去建造漂浮堡垒。当研究人员禁用这些控制基因时，真菌失去了形成漂浮集群的能力，这证明了这是一种刻意的生物策略，而非被动的反应。

研究还揭示了这些漂浮生物膜如何帮助感染扩散。研究人员观察到，当基于表面的生物膜生长时间过长并耗尽空间时，它会开始产生这些漂浮集群。这些集群随后可以脱离并随人体液体旅行。当研究人员将这些漂浮集群转移到新的、干净的表面时，它们成功地开启了新的表面生物膜。这表明，漂浮生物膜充当了扩散的载体，将感染携带到身体的新位置。与传统观点认为感染是通过向血液中释放单个、脆弱的细胞来传播不同，这一新机制表明，真菌可以作为一个受保护的、具有抗药性的单元进行旅行。

研究人员还观察了这些漂浮生物膜的遗传活性，以了解它们与表面的“亲戚”有何不同。他们发现，虽然这两类生物膜共享非常相似的遗传程序，但漂浮型的生物膜在寻找铁元素方面有着独特的侧重点。铁是真菌至关重要的营养素，但在人体内通常很稀缺。这些漂浮生物膜开启了专门用于比表面生物膜更积极地搜寻和捕获铁元素的基因。这表明，漂浮的生活方式对真菌提出了不同的营养需求，可能是因为它们被液体而非固体表面所包围。尽管存在这些差异，漂浮生物膜的整体遗传特征会随着时间的推移而向表面生物膜靠拢，显示出它们是同一枚硬币的两面，只是适应了不同的物理环境。

这一发现改变了我们对真菌感染的认知。多年来，关注点一直在于真菌如何粘附在医疗器械上。现在，我们知道，即使在没有表面或表面已满的情况下，真菌也有备用计划。它可以建造一座在空中漂浮的城市，其强度和抗药性与贴在墙上的堡垒一样高。这种漂浮生长模式可以解释为什么某些感染如此难以治疗，以及为什么即使在处理了原始部位后，感染似乎仍会扩散到身体的其他部位。研究表明，这种真菌的适应能力比此前认为的要强得多，能够根据所面临的条件，在基于表面的堡垒和移动的漂浮群体之间进行切换。

这项发现的影响超出了实验室范围。对于使用导尿管的患者或遭受血流感染的患者，医生经常在尿液或血液中看到细胞和白细胞的团块。这些团块曾难以解释，有时被视为简单的碎屑。这项新研究表明，这些团块可能就是研究中所描述的漂浮生物膜。如果这些漂浮结构确实是人类感染中的常见特征，那么它们就代表了一个隐藏的、具有抗药性的细胞库，可以在身体任何地方播种新的感染。了解真菌可以建造这些漂浮堡垒，为研究开辟了新的途径。科学家现在可以探讨如何分解这些漂浮结构，或者如何从源头上阻止它们的形成。

研究人员证实，这种行为并不局限于特定类型的液体或单一菌株。他们在多种生长培养基中都观察到了这些漂浮生物膜的形成，包括模拟人体条件的培养基。他们还表明，这个过程是可逆的；真菌可以根据可用空间的变化，在表面生物膜和漂浮生物膜之间进行转换。这种灵活性凸显了该生物体的韧性。它不仅仅是环境中的被动受害者，更是一个能够根据自身生存需求重塑结构的活跃建筑师。

最后，这篇论文为白色念珠菌如何在人体内生存提供了更清晰的图景。它表明真菌并不依赖单一策略。它可以建造贴在墙上的堡垒，但如果墙没了或满了，它就在空中建造一座堡垒。这座漂浮的堡垒既复杂、有组织，又对我们用于对抗它的药物具有高度抗性。通过揭示这种隐藏的生长模式，研究人员确定了一个理解和治疗真菌感染的新目标。下一步是确定这些漂浮生物膜在真实患者中出现的频率，以及针对它们是否可以改善治疗效果。这项研究并未提供即时的疗法，但它提供了一个至关重要的拼图碎片，揭示了一种此前未知的、致命病原体组织自身以求生存和扩散的方式。