Characterization of pharmacological inhibition of the hERG potassium channel by nitazene opioids
本研究表明，硝氮类（nitazene）阿片类药物通过涉及特定芳香族残基的电压和时间依赖性门控机制，直接抑制 hERG 钾通道，从而构成了引发心律失常的显著风险。
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人类的心脏依赖于精确的电节奏来泵血，这种节奏由心肌细胞壁上微小的分子门维持，这些门通过开启和关闭来让带电粒子流动。在这些门中，一种被称为 hERG 通道的特定类型起到了关键的制动作用，帮助心脏在每次跳动后进行复位。当这种通道被某些药物或物质阻断时，心脏的电复位过程会被延迟，这可能导致危险的心律不齐。虽然医生早已知晓某些处方药可能会意外地卡住这种通道，但一种来自非法药物市场的新兴且不断增长的威胁已经出现：一类被称为“尼他嗪”（nitazenes）的合成阿片类药物。这些物质通常在街头作为海洛因的替代品销售，已知会导致致命的呼吸问题，但科学家们尚未确定它们是否也对心脏的电系统构成直接风险。
布里斯托大学和其他机构的研究人员通过在实验室中培养的人类心肌细胞上测试五种不同的尼他嗪化合物（包括异托尼他嗪 isotonitazene 和普罗托尼他嗪 protonitazene），旨在回答这个问题。研究团队利用一种可以测量流经心脏细胞通道的微小电流的技术，发现这五种药物都是 hERG 通道的强效阻断剂。研究发现，即使在极低浓度下，这些物质也能显著减少电流的流动，其中一些药物对通道的阻断效果甚至超过了广为人知的某些心脏药物。研究人员观察到，这些药物并不仅仅停留在通道的表面；相反，它们似乎进入了通道的孔道并卡在那里，特别是在通道正在开启或关闭的过程中。这种行为表明，这些药物是物理性地干扰了通道的功能，而不是导致心肌细胞停止制造这些通道。
为了准确理解这些药物是如何与通道结合的，科学家观察了通道内部特定的分子形状。他们发现，药物会附着在特定的芳香族氨基酸残基上，这些残基就像通道内部的粘性着陆平台。一个被称为 F656 的特定残基显得尤为重要；当研究人员改变了通道中的这个位置时，药物失去大部分阻断电流的能力。计算机模拟显示了药物在通道内的情形，证实了这种物理相互作用，展示了分子如何进入通道的内腔并接触到这些关键残基。研究还揭示，这种阻断风险会随着血液化学环境的变化而改变。对于其中一种药物——异托尼他嗪而言，如果周围液体中的钾水平下降，其阻断效应会显著增强，这种现象被称为低钾血症，可能发生在药物过量或疾病期间。这表明，对于具有低钾水平的人来说，这种特定药物引起心律问题的风险可能会更高。
研究人员还测试了当这些尼他嗪与其他常见非法药物（如芬太尼）混合使用时会发生什么。他们发现，将这些药物混合使用会比单独使用其中任何一种药物时产生更严重的通道阻断效果。这种叠加效应意味着，当这些物质同时使用时，发生致命心律失常的风险会增加，而这种情况在当前的药物危机中不幸地非常普遍。研究并未发现这些药物会导致心肌细胞随时间推移而停止产生通道，这表明危险来自于药物在系统中的即时、急性存在，而非对细胞制造通道能力的长期损害。
这些发现提供了第一份直接的实验证据，证明尼他嗪类阿片类药物可以直接干扰心脏的电复位机制。虽然这些药物的主要危险被广泛认为是呼吸衰竭，但这项研究增加了一个关键的新风险层级：由于电活动紊乱导致猝死的心脏骤停风险。研究强调，这种阻断效应的强度因不同的尼他嗪化合物而异，并且会受到用户电解质平衡及其他药物存在的影响。通过识别使这些药物对心脏产生危险的特定分子靶点和条件，这项研究为这些强效合成阿片类药物所构成的威胁提供了更全面的图景。
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