Characterization of pharmacological inhibition of the hERG potassium channel by nitazene opioids
Este estudo demonstra que os opioides nitazenos inibem diretamente o canal de potássio hERG através de um mecanismo de abertura dependente de voltagem e tempo envolvendo resíduos aromáticos específicos, representando, assim, um risco significativo de arritmia cardíaca.
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O coração humano depende de um ritmo elétrico preciso para bombear sangue, um ritmo mantido por minúsculos portões moleculares nas paredes das células cardíacas que se abrem e fecham para permitir o fluxo de partículas carregadas. Entre esses portões, um tipo específico, conhecido como canal hERG, atua como um freio crítico que ajuda o coração a se resetar após cada batida. Quando este canal é bloqueado por certos medicamentos ou substâncias, o reset elétrico do coração é atrasado, o que pode levar a uma irregularidade perigosa no ritmo. Embora os médicos saibam há muito tempo que alguns medicamentos prescritos podem acidentalmente travar este canal, uma ameaça nova e crescente surgiu do mercado de drogas ilícitas: uma família de opioides sintéticos chamados nitazenos. Estas substâncias, frequentemente vendidas nas ruas como alternativas à heroína, são conhecidas por causar problemas respiratórios fatais, mas os cientistas ainda não tinham determinado se elas também representam um risco direto ao sistema elétrico do coração.
Pesquisadores da Universidade de Bristol e de outras instituições propuseram-se a responder a esta questão testando cinco compostos de nitazeno diferentes, incluindo isotonitazeno e protonitazeno, em células cardíacas humanas cultivadas em laboratório. Utilizando uma técnica que permite medir as minúsculas correntes elétricas que fluem através dos canais das células cardíacas, a equipa descobriu que estas cinco drogas atuam como bloqueadores poderosos do canal hERG. O estudo revelou que, mesmo em concentrações muito baixas, estas substâncias podiam reduzir significativamente o fluxo de corrente elétrica, sendo que algumas bloqueavam o canal de forma mais eficaz do que medicamentos cardíacos bem conhecidos. Os investigadores observaram que as drogas não se limitavam a assentar na superfície do canal; em vez disso, pareciam entrar no poro do canal e ficar presas lá, particularmente quando o canal estava no processo de abertura ou fecho. Este comportamento sugere que as drogas interferem fisicamente na capacidade do canal de funcionar, em vez de fazer com que as células cardíacas deixem de produzir os canais.
Para compreender exatamente como estas drogas se ligam ao canal, os cientistas analisaram as formas moleculares específicas do interior do canal. Descobriram que as drogas se prendem a resíduos de aminoácidos aromáticos específicos, que atuam como plataformas de pouso pegajosas dentro do canal. Uma plataforma de pouso em particular, um resíduo chamado F656, parece ter sido especialmente importante; quando os investigadores alteraram este ponto no canal, as drogas perderam grande parte da sua capacidade de bloquear a corrente. Simulações computacionais das drogas dentro do canal confirmaram esta interação física, mostrando as moléculas a encaixarem-se na cavidade interna do canal e a tocarem nestes resíduos chave. O estudo também revelou que o risco deste bloqueio muda dependendo do ambiente químico do sangue. Para uma das drogas, o isotonitazeno, o efeito de bloqueio tornou-se significativamente mais forte se o nível de potássio no fluido circundante diminuísse, uma condição conhecida como hipocalemia que pode ocorrer durante uma overdose de drogas ou doença. Isto sugere que o perigo de problemas de ritmo cardíaco decorrentes desta droga específica pode ser muito maior numa pessoa com baixos níveis de potássio.
Os investigadores também testaram o que acontece quando estes nitazenos são misturados com outras drogas ilícitas comuns, como o fentanil. Descobriram que a combinação das drogas tornava o bloqueio do canal cardíaco pior do que se cada droga fosse tomada isoladamente. Este efeito aditivo significa que o risco de uma perturbação fatal do ritmo cardíaco aumenta quando estas substâncias são utilizadas em conjunto, um cenário que é, infelizmente, comum na atual crise das drogas. O estudo não encontrou evidências de que estas drogas causassem a interrupção da produção dos canais pelas células cardíacas ao longo do tempo, indicando que o perigo advém da presença imediata e aguda da droga no sistema, em vez de danos a longo prazo na capacidade da célula de produzir os canais.
Estas descobertas fornecem a primeira prova experimental direta de que os opioides nitazenos podem interferir diretamente no mecanismo de reset elétrico do coração. Embora o perigo primário destas drogas seja amplamente reconhecido como insuficiência respiratória, esta investigação adiciona uma nova camada crítica de risco: o potencial de paragem cardíaca súbita devido à interrupção elétrica. O estudo destaca que a potência deste efeito varia entre diferentes compostos de nitazeno e pode ser influenciada pelo equilíbrio eletrolítico do utilizador e pela presença de outras drogas. Ao identificar os alvos moleculares específicos e as condições que tornam estas drogas perigosas para o coração, a investigação oferece uma imagem mais clara do alcance total da ameaça representada por estes potentes opioides sintéticos.
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