Leakage-aware retrospective validation of a GWAS-informed drug repurposing pipeline for IgA nephropathy
本研究引入了一种防泄漏的回顾性验证方案，以确保计算药物重定位中的时间完整性，并将其应用于 IgA 新病，成功识别了已知的有效药物，同时过滤掉了由批准后数据库更新导致的假阳性，并提名了包括 LYN 激酶和 TGF-beta 抑制剂在内的十五种新候选药物。
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在现代医学的广阔版图中，一个持久的挑战在于寻找旧药的新用途。这种被称为“药物重定位”（drug repurposing）的实践，为治疗目前疗效极少甚至没有有效疗法的疾病提供了一条捷径。科学家们不再需要从头发明一种新分子（这可能需要十年的时间并耗资数十亿美元），而是研究已经获批用于其他病症的药物，并探究它们是否可能对另一种疾病有效。为了寻找这些隐藏的联系，研究人员经常转向计算生物学。他们构建大规模的人体数字地图，将基因、蛋白质和药物联系在一起。通过在这些地图上追踪路径，计算机可以预测哪些现有药物可能与导致某种疾病的特定生物机制发生相互作用。然而，这一过程中存在一个微妙的陷 Van 阱。如果数字地图是在某种药物已经被批准之后才更新的，计算机可能会表现得好像它预见到了该药物的成功，但实际上它只是在阅读事后添加的标签。这产生了一种虚假的信心，即一种方法看起来非常出色，但实际上它只是背下了答案解析。
一位名叫 Hanif Rahman 的研究人员通过将这些计算工具应用于 IgA 肾病（这是东亚地区导致肾衰竭的主要原因之一），正面应对了这一问题。这种疾病的发生是因为人体的免疫系统产生了异常的抗体，从而堵塞并损伤肾脏中微小的过滤器。虽然自 2021 年以来已有五种新药被批准用于治疗这种疾病，但没有一种药物能够逆转导致肾衰竭的瘢痕化，许多患者仍会进展到需要透析的阶段。在最新一波人工智能药物发现浪潮中，肾脏疾病领域在很大程度上被忽视了，这导致了可用遗传数据与潜在治疗方案之间的缺口。Rahman 着手构建一个计算机流水线来寻找新的候选药物，但他加入了一个关键的转折：他设计的系统能够免疫于因数据事后更新而导致的数据泄露。
为了确保结果的真实性，Rahman 为他的计算机模型制定了一条严格的规则。他要求，任何由系统声称“发现”的药物，必须依赖于 2-2020 年 3 月时期的数据库快照中的信息，远在近期该疾病药物获批浪潮之前。如果一种药物与该疾病的联系是在 2020 年之后才被添加到数据库中的，那么计算机就不允许将其计为成功。这种方法就像是一台时光机，迫使模型证明它能够仅凭当时已有的知识找到药物，而不是依赖于事后诸葛亮。当模型针对已知有效的药物进行测试时，它成功识别出了两种药物——atrasentan 和 fostamatinib，因为它们与该疾病的联系在截止日期前就已经确立。然而，模型的排名第一的成功案例，一种名为 sparsentan 的药物，立即被取消了资格。计算机之所以能找到 sparsentan，仅仅是因为数据库在药物获批后才更新了其靶点信息。通过移除这种“回填”数据，该流水线证明了它不仅仅是在记忆最近的新闻，而是在真正分析疾病的生物学结构。
一旦系统清理了这些“穿越时空”的错误，它就开始生成一份新的可能性清单。研究人员结合了四种不同的方法来寻找最佳候选药物。首先，他们研究了疾病的遗传根源，识别出 30 个会增加肾衰竭风险的人类 DNA 特定位点。然后，他们将这些遗传位点映射到相互作用的蛋白质网络中，以观察哪些药物最接近这些问题点。他们将此与遗传关联评分进行交叉引用，并使用了一种被称为“图神经网络”的高级人工智能技术，这种技术通过学习成千上万个生物实体之间的关系来进行学习。最后，他们检查了其中任何一种药物是否能逆转受损肾脏组织中观察到的特定基因活动模式。
结果产生了一份包含 15 种具有前景的药物的简短名单，这些药物从未被用于治疗 IgA 肾病。在这个过程中脱颖而出的最引人注目的候选药物是 nintedanib，这是一种已被批准用于治疗特发性肺纤维化（一种肺部疾病）的药物。Nintedanib 之所以脱颖而出，是因为它击中了两个涉及该疾病的主要靶点：它阻断了作为免疫系统过度反应核心的 LYN 蛋白，同时也抑制了驱动肾脏组织瘢痕化的通路。计算机模型在所有四种方法中都给了 nintedanib 高分，且对其化学结构的单独检查表明，它能完美地契合目标蛋白的活性位点。此外，最近的一份医学病例报告指出，一名因肺部问题服用 nintedanib 的患者出现了与 IgA 肾病相匹配的肾脏炎症模式，这表明该药物能够到达肾脏并作用于正确的生物学机制，尽管其治疗益处尚未得到证实。
另一个强有力的候选药物是 F351，这是一种目前正在针对其他疾病进行临床试验的药物，它靶向一种名为 TGF-beta 的蛋白质。这种蛋白质是破坏肾功能（即纤维化或瘢痕化）的主要驱动因素。目前已获批用于治疗 IgA 肾病的药物中，没有一种能直接阻止这种瘢痕化过程，因此 F3L 是一个独特的潜在解决方案，可以解决一个仍未解决的问题。该研究还强调了一组其他的阻断 LYN 蛋白的药物，这表明针对这一特定免疫系统部分进行干预可能比目前的治疗手段更有效。
研究人员谨慎地强调，这些是计算机生成的预测，而非医疗手段。该研究并未涉及在患者甚至活体动物身上进行药物测试；它是对现有公开数据的严谨分析。研究结果的可信度来自于四种不同的计算方法、使用不同类型的数据，全都指向了同一组药物。研究还表明，如果没有这些严格的“防泄露”规则，系统会错误地声称自己找到了最明显的近期成功案例，从而掩盖了其真正的预测能力。通过过滤掉那些添加过晚的数据，该流水线揭示了一组 15 个随时可以进行现实世界测试的候选药物。未来的路径是将这些计算机建议带入实验室，以观察它们是否真的能在临床上阻止肾衰竭的进展。
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