Leakage-aware retrospective validation of a GWAS-informed drug repurposing pipeline for IgA nephropathy

In het uitgestrekte landschap van de moderne geneeskunde is een hardnekkige uitdaging het vinden van nieuwe toepassingen voor oude medicijnen. Deze praktijk, bekend als drug repurposing (het hergebruik van geneesmiddelen), biedt een kortere route naar de behandeling van ziekten waarvoor momenteel weinig of geen effectieve geneesmiddelen bestaan. In plaats van een nieuw molecuul vanaf nul te bedenken, wat een decennium en miljarden dollars kan kosten, kijken wetenschappers naar medicijnen die al zijn goedgekeurd voor andere aandoeningen en vragen zich af of ze wellicht zouden kunnen werken voor een andere ziekte. Om deze verborgen verbanden te vinden, wenden onderzoekers zich vaak tot de computationele biologie. Ze bouwen enorme digitale kaarten van het menselijk lichaam, waarbij genen, eiwitten en medicijnen met elkaar worden verbonden. Door de paden op deze kaarten te volgen, kunnen computers voorspellen welke bestaande medicijnen zouden kunnen interageren met de specifieke biologische machinerie die een ziekte veroorzaakt. Er is echter een subtiele valstrik in dit proces. Als de digitale kaarten worden bijgewerkt nadat een medicijn al is goedgekeurd, kan de computer lijken te hebben voorspeld dat het succes van het medicijn komt, terwijl het in werkelijkheid simpelweg een etiket aan het lezen was dat achteraf was toegevoegd. Dit creëert een vals gevoel van vertrouwen, waarbij een methode briljant lijkt maar in feite gewoon het antwoordmodel heeft uit het hoofd geleerd.

Een onderzoeker genaamd Hanif Rahman heeft dit probleem rechtstreeks aangepakt door deze computationele hulpmiddelen toe te passen op IgA-nefropathie, een belangrijke oorzaak van nierfalen, met name in Oost-Azië. De ziekte treedt op wanneer het immuunsysteem abnormale antilichamen produceert die de kleine filters in de nieren verstoppen en beschadigen. Hoewel er sinds 2021 vijf nieuwe medicijnen zijn goedgekeurd voor deze aandoening, kan geen van deze middelen het littekenweefsel dat leidt tot nierfalen ongedaan maken, en veel patiënten gaan nog steeds door naar de fase waarin dialyse nodig is. Het vakgebied van de nierziekten is grotendeels genegeerd door de nieuwste golf van kunstmatige intelligentie in de ontdekking van geneesmiddelen, waardoor er een gat is ontstaan tussen de beschikbare genetische gegevens en potentiële behandelingen. Rahman zette zich in om een computerpipeline te bouwen om nieuwe kandidaten te vinden, maar met een cruciale draai: hij ontwierp het systeem zo dat het immuun is voor de datalekken die optreden wanneer gegevens achteraf worden bijgewerkt.

Om te garanderen dat de resultaten echt waren, stelde Rahman een strikte regel op voor zijn computermodel. Hij vereiste dat elk medicijn dat het systeem als "ontdekt" claimde, moest rusten op informatie die aanwezig was in een snapshot van de database van maart 2020, lang voor de recente golf van goedkeuringen voor deze ziekte. Als de connectie van een medicijn met de ziekte pas na 2020 aan de database werd toegevoegd, mocht de computer dit niet als een succes tellen. Deze benadering fungeerde als een tijdmachine, waardoor het model gedwongen werd te bewijzen dat het een medicijn kon vinden met alleen de kennis die op dat moment beschikbaar was, in plaats van te vertrouwen op achteraf verkregen inzichten. Wanneer het model werd getest tegen medicijnen waarvan de werking al bekend was, identificeerde het succesvol twee van hen, atrasentan en fostamatinib, omdat hun verbinding met de ziekte goed gevestigd was vóór de afkapdatum. Echter, de hoogst gerangschikte succesvolle kandidaat van het model, een medicijn genaamd sparsentan, werd onmiddellijk gediskwalificeerd. De computer had sparsentan alleen gevonden omdat de database was bijgewerkt met de informatie over het doelwit nadat het medicijn al was goedgekeurd. Door deze "backfill"-gegevens te verwijderen, bewees de pipeline dat het niet alleen recent nieuws aan het memoriseren was, maar daadwerkelijk de biologische structuur van de ziekte analyseerde.

Nadat het systeem was schoongemaakt van deze tijdreisende fouten, begon het een lijst met nieuwe mogelijkheden te genereren. De onderzoekers combineerden vier verschillende methoden om de beste kandidaten te vinden. Eerst keken ze naar de genetische wortels van de ziekte en identificeerden dertig specifieke locaties in het menselijk DNA die het risico op nierfalen vergroten. Vervolgens brachten ze deze genetische locaties in kaart op een netwerk van interagerende eiwitten om te zien welke medicijnen het dichtst bij de probleemgebieden lagen. Dit werd gekruist met genetische associatiescores en zij gebruikten een geavanceerd type kunstmatige intelligentie, een graph neural network, dat leert door de relaties tussen duizenden biologische entiteiten te bestuderen. Tot slot controleerden ze of een van deze medicijnen het specifieke patroon van genactiviteit in beschadigd nierweefsel kon omkeren.

Het resultaat was een shortlist van vijftien veelbelovende medicijnen die nog nooit voor IgA-nefropathie waren getest. De meest overtuigende kandidaat die uit dit proces naar voren kwam, was nintedanib, een medicijn dat al is goedgekeurd voor de behandeling van een longziekte genaamd idiopathische pulmonale fibrose. Nintedanib viel op omdat het twee belangrijke doelwitten raakte die betrokken zijn bij de ziekte: het blokkeert een eiwit genaamd LYN, dat centraal staat bij de overreactie van het immuunsysteem, en het remt ook een route die de vorming van littekenweefsel in de nieren aanstuurt. Het computermodel gaf nintedanib een hoge score over alle vier de methoden, en een aparte controle van de chemische structuur suggereerde dat het perfect in de actieve site van het doelwit-eiwit zou passen. Bovendien merkte een recent medisch casusverslag op dat een patiënt die nintedanib gebruikte voor longproblemen een patroon van nierontsteking ontwikkelde dat overeenkwstemde met IgA-nefropathie, wat suggereert dat het medicijn de nieren bereikt en de juiste biologie beïnvloedt, ook al is het therapeutische voordeel nog niet bewezen.

Een andere sterke kandidaat was F351, een medicijn dat momenteel klinische studies ondergaat voor andere aandoeningen, dat zich richt op een eiwit genaamd TGF-beta. Dit eiwit is een belangrijke drijfveer van de fibrose, of littekenvorming, die de nierfunctie vernietigt. Geen van de momenteel goedgekeurde medicijnen voor IgA-nefropathie stopt dit littekenvormingsproces direct, waardoor F351 een unieke potentiële oplossing is voor een probleem dat nog onopgelost is. De studie benadrukte ook een cluster van andere medicijnen die het LYN-eiwit blokkeren, wat suggereert dat het gericht aanpakken van dit specifieke deel van het immuunsysteem effectiever kan zijn dan de huidige behandelingen.

De onderzoekers waren zorgvuldig om te benadrukken dat dit computergegenereerde voorspellingen zijn, en geen medische geneesmiddelen. De studie omvatte geen testen van de medicijnen bij patiënten of zelfs bij levende dieren; het was een rigoureuze analyse van bestaande publieke gegevens. Het vertrouwen in de resultaten komt voort uit het feit dat vier verschillende computationele methoden, gebruikmakend van verschillende soorten gegevens, allemaal naar dezelfde groep medicijnen wezen. De studie toonde ook aan dat zonder de strikte "lekage-bewuste" regels, het systeem ten onrechte zou hebben beweerd de meest voor de hand liggende recente successen te hebben gevonden, waardoor de ware voorspellende kracht van het systeem verborgen zou zijn gebleven. Door de gegevens die te laat waren toegevoegd te filteren, onthulde de pipeline een set van vijftien kandidaten die klaar zijn voor tests in de echte wereld. De weg vooruit houdt in dat deze computergestuurde suggesties naar het laboratorium worden gebracht om te zien of ze in de klinische praktijk werkelijk de progressie van nierfalen kunnen stoppen.