Cholinergic signals regulate acute myeloid leukemia and chemotherapy response
这项研究揭示了自主神经胆碱能信号通过一种双重机制驱动急性髓系白血病进展并导致化疗耐药，即通过烟碱型受体直接激活白血病细胞，以及通过骨髓微环境间接诱导造血干细胞进入静止状态，这表明靶向该通路有望改善急性髓系白血病的治疗效果。
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在我们的骨骼深处，隐藏着一个繁忙的微型城市，即骨髓。这里是人体血液供应的制造地，这一过程由专门的干细胞驱动，这些干细胞不断分裂并分化为我们生存所需的红细胞、白细胞和血小板。然而，这些干细胞并非孤立工作；它们居住在一个被称为“生态位”（niche）的精心构建的社区中，并由结构细胞网络支撑，受人体神经系统的调节。神经系统扮演着首席指挥的角色，发送化学信号来告知这些细胞何时休息、何时增殖以及何时移动。几十年来，科学家们已经了解了该神经系统的分支之一——交感神经系统是如何影响血细胞生成的。但第二个分支——副交感神经系统，它使用一种不同的化学信使，在白血病背景下的作用一直是一个谜。
急性髓系白血病是一种危险的疾病，其特征是骨髓被不成熟且功能异常的白细胞所占据，从而挤占了健康的细胞。一类特别顽固的癌症细胞亚群，被称为白血病干细胞，它们可以躲藏在骨髓中，静静地“睡眠”，以避开那些只杀死活跃分裂细胞的化疗药物。当治疗停止时，这些处于睡眠状态的细胞会苏醒，导致癌症复发。了解神经系统如何与这些癌细胞及其保护性社区进行交流，对于寻找新方法来唤醒并摧毁它们至在防止复发方面至关重要。
来自瑞士、英国和西班牙大学的一个研究小组现已揭示了副交感神经系统在这场疾病中一个令人惊讶且复杂的角色。他们发现，急性髓系白血病会主动操纵人体自身的神经信号以谋取自身利益。通过分析患者的血液样本并在小鼠身上进行实验，研究团队发现，该疾病会导致一种名为乙酰胆碱（acetylcholine）的化学物质显著上升。这种化学物质是副交感神经系统使用的主要信号。在健康的人体中，该系统有助于调节日常节律，但在白血病患者体内，癌细胞似乎劫持了这一信号来为自身的生长和生存提供动力。
研究人员观察到，在患有白血病的小鼠体内，通常释放另一种化学物质——去甲肾上腺素（noradrenaline）的神经纤维正在消失。相比之下，释放乙酰胆碱的神经纤维则保持完整且活跃。进一步的研究表明，白血病细胞本身会产生高水平的白细胞介素-6（interleukin-6）蛋白，这种蛋白充当了一个开关，迫使附近的神经细胞改变其行为。这些原本释放去甲肾上腺素的神经被重新编程，转而释放乙酰胆碱。这种转变在骨髓中造成了乙酰胆碱的泛滥，而癌细胞则热切地吸收了这些物质。
当研究人员阻断了白血病细胞用于接收这些乙酰胆碱信号的受体时，癌细胞失去了其增殖和维持干细胞特性的能力。研究表明，这种化学信号直接激活了癌细胞内部的一条特定通路，从而驱动其生长。这就像是癌细胞找到了一种方法，将人体自身的“生长”信号转化为一条持续扩张的指令。这一发现表明，患者血液中的高水平乙酰胆碱可以作为一种预警信号，预示着病情更为凶猛且生存率较低。
然而，故事并非完全是单方面的。研究人员还发现，神经系统扮演着双重角色，对癌细胞本身及其居住的保护性社区的作用各不相同。虽然乙酰胆碱直接促进白血病细胞生长，但它也会作用于骨髓生态位的结构细胞，使白血病细胞进入睡眠状态。这些支持干细胞的结构细胞拥有自己的乙酰胆碱受体。当这些受体被激活时，它们会释放一种化学物质，告诉白血病干细胞进入深度休眠状态。这种休眠是一把双刃剑：它保护了癌细胞免受针对分裂细胞的化疗攻击，但也限制了它们的生长。
为了测试这一点，研究小组使用了缺乏负责发送这些信号的特定神经纤维的小鼠。在没有这些神经纤维的情况下，白血病干细胞无法进入这种保护性睡眠模式。相反，它们保持活跃并持续分裂。当这些小鼠接受化疗时，药物的效果要好得多，因为癌细胞处于苏醒且脆弱的状态。治疗消除了更大比例的癌细胞，且小鼠在没有疾病复发的情况下存活时间显著延长。
随后，研究人员尝试了另一种方法，使用一种可以阻断白血病细胞及其支持性社区上乙酰胆碱受体的药物。当这种药物与标准疗法结合使用时，它能防止癌细胞隐藏在休眠状态中。这种联合疗法非常成功，与单纯使用化疗相比，使小鼠处于无病状态的时间翻了一倍。然而，研究也提出了一个警示：在极少数通过这种激进联合治疗存活下来的癌细胞中，由于缺乏保护性信号，它们的生长变得更加迅速且具有侵略性。这表明，虽然阻断这些信号可以将睡眠中的癌细胞唤醒并使其易受药物攻击，但其时机和剂量必须极其精准，以确保在这些细胞反弹之前将其全部清除。
这项工作生动地描绘了癌症如何通过重构人体自身的通信网络来维持自身生存。它表明，疾病不仅仅是在独立生长；它还在积极地招募神经系统，以创造一个避风港和一个增长引擎。通过识别涉及的具体化学信号和受体，研究人员为治疗开启了一扇新的大门。靶向这些胆碱能信号（cholinergic signals）可能有助于强迫白血病干细胞离开它们的藏身之处，使它们易受现有药物的影响，并为防止疾病复发提供新的策略。研究结果表明，治疗这种侵略性癌症的未来，不仅在于直接攻击肿瘤，更在于干扰那些让其得以生存的神经信号。
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