Cholinergic signals regulate acute myeloid leukemia and chemotherapy response

Au plus profond des cavités de nos os se trouve une ville microscopique et bourdonnante connue sous le nom de moelle osseuse. C'est là que l'approvisionnement sanguin du corps est fabriqué, un processus piloté par des cellules souches spécialisées qui se divisent et se différencient constamment en globules rouges, globules blancs et plaquettes dont nous avons besoin pour survivre. Cependant, ces cellules souches ne travaillent pas de manière isolée ; elles résident dans un quartier soigneusement construit appelé niche, soutenu par un réseau de cellules structurelles et régulé par le système nerveux du corps. Le système nerveux agit comme un chef d'orchestre, envoyant des signaux chimiques qui disent à ces cellules quand se reposer, quand se multiplier et quand se déplacer. Pendant des décennies, les scientifiques ont compris comment une branche de ce système nerveux, le système sympathique, influence la production de cellules sanguines. Mais une seconde branche, le système parasympathique, qui utilise un messager chimique différent, est restée un mystère dans le contexte des cancers du sang.

La leucémie myéloïde aiguë est une maladie dangereuse où la moelle osseuse est envahie par des globules blancs immatures et défaillants qui supplantent les cellules saines. Un sous-groupe particulièrement tenace de ces cellules cancéreuses, connu sous le nom de cellules souches leucémiques, peut se cacher dans la moelle osseuse, dormant tranquillement pour éviter les médicaments de chimiothérapie qui ne tuent que les cellules actives et en division. Lorsque le traitement s'arrête, ces cellules endormies se réveillent et provoquent la récidive du cancer. Comprendre comment le système nerveux communique avec ces cellules cancéreuses et leur quartier protecteur est crucial pour trouver de nouveaux moyens de les réveiller et de les détruire avant qu'elles ne récidivent.

Une équipe de chercheurs issus d'universités suisses, britanniques et espagnoles a maintenant mis au jour un rôle surprenant et complexe du système nerveux parasympathique dans cette maladie. Ils ont découvert que la leucémie myéloïde aiguë manipule activement les propres signaux nerveux du corps à son avantage. En analysant des échantillons de sang de patients et en menant des expériences sur des souris, l'équipe a découvert que la maladie provoque une augmentation significative d'une substance appelée acétylcholine. Cette substance est le signal principal utilisé par le système nerveux parasympathique. Chez les personnes en bonne santé, ce système aide à réguler les rythmes quotidiens, mais dans la leucémie, les cellules cancéreuses semblent détourner ce signal pour alimenter leur propre croissance et survie.

Les chercheurs ont observé que chez les souris atteintes de leucémie, les fibres nerveuses qui libèrent habituellement une substance différente, la noradrénaline, disparaissaient. En revanche, les fibres libérant de l'acétylcholine restaient intactes et actives. Une investigation plus approfondie a révélé que les cellules leucémiques produisent elles-mêmes des niveaux élevés d'une protéine appelée interleukine-6, qui agit comme un interrupteur, forçant les cellules nerveuses voisines à changer de comportement. Ces nerfs, qui libèrent normalement de la noradrénaline, sont reprogrammés pour libérer de l'acétylcholine à la place. Ce changement crée un flux d'acétylcholine dans la moelle osseuse, que les cellules cancéreuses absorbent avidement.

Lorsque les chercheurs ont bloqué les récepteurs que les cellules leucémiques utilisent pour recevoir ces signaux d'acétylcholine, les cellules cancéreuses ont perdu leur capacité à se multiplier et à maintenir leurs propriétés de type souche. L'étude a montré que ce signal chimique active directement une voie spécifique à l'intérieur des cellules cancéreuses qui stimule leur croissance. C'est comme si les cellules cancéreuses avaient trouvé un moyen de transformer le propre signal de « croissance » du corps en une commande constante d'expansion. Cette découverte suggère que les niveaux élevés d'acétylcholine trouvés dans le sang des patients pourraient servir de signal d'alarme, indiquant une maladie plus agressive et une moins bonne chance de survie.

Cependant, l'histoire n'est pas entièrement unilatérale. Les chercheurs ont également découvert que le système nerveux joue un double rôle, agissant différemment sur les cellules cancéreuses elles-mêmes par rapport au quartier protecteur dans lequel elles vivent. Bien que l'acétylcholine encourage directement la croissance des cellules leucémiques, elle agit aussi sur les cellules structurelles de la niche de la moelle osseuse pour faire dormir les cellules leucémiques. Ces cellules structurelles, qui soutiennent les cellules souches, possèdent leurs propres récepteurs pour l'acétylcholine. Lorsque ces récepteurs sont activés, elles libèrent une substance chimique qui ordonne aux cellules souches leucémiques d'entrer dans un état de dormance profonde. Cette dormance est une épée à double tranchant : elle protège les cellules cancéreuses de la chimiothérapie, qui cible les cellules en division, mais elle les empêche aussi de croître.

Pour tester cela, l'équipe a utilisé des souris dépourvues des fibres nerveuses spécifiques responsables de l'envoi de ces signaux. Sans ces fibres nerveuses, les cellules souches leucémiques ne pouvaient pas entrer dans ce mode de sommeil protecteur. Au lieu de cela, elles restaient actives et en division. Lorsque ces souris ont été traitées par chimiothérapie, les médicaments étaient beaucoup plus efficaces car les cellules cancéreuses étaient éveillées et vulnérables. Le traitement a éliminé une proportion beaucoup plus grande du cancer, et les souris ont survécu nettement plus longtemps sans retour de la maladie.

Les chercheurs ont ensuite testé une approche différente, utilisant un médicament qui bloque les récepteurs de l'acétylcholine sur les cellules leucémiques et leur quartier environnant. Combiné à la chimiothérapie standard, ce médicament a empêché les cellules cancéreuses de se cacher dans un état de dormance. La thérapie combinée a été très réussie, doublant le temps pendant lequel les souris sont restées sans maladie par rapport à la chimiothérapie seule. Pourtant, l'étude a également révélé une note de mise en garde. Pour les rares cellules cancéreuses qui ont réussi à survivre à ce traitement combiné agressif, l'absence du signal protecteur a fait en sorte qu'elles repoussaient plus rapidement et plus agressivement. Cela suggère que, bien que le blocage de ces signaux puisse réveiller les cellules cancéreuses endormies et les rendre vulnérables aux médicaments, le timing et le dosage doivent être précis pour garantir que toutes les cellules dangereuses soient éliminées avant qu'elles ne rebondissent.

Ce travail brosse un tableau frappant de la manière dont un cancer peut recâbler le réseau de communication du corps pour se maintenir. Il montre que la maladie ne se contente pas de croître de son côté ; elle recrute activement le système nerveux pour créer un refuge sûr et un moteur de croissance. En identant les signaux chimiques et les récepteurs spécifiques impliqués, les chercheurs ont ouvert une nouvelle porte pour le traitement. Cibler ces signaux cholinergiques pourrait potentiellement forcer les cellules souches leucémiques à sortir de leurs cachettes, les rendant sensibles aux médicaments existants et offrant une nouvelle stratégie pour empêcher la récidive de la maladie. Les conclusions suggèrent que l'avenir du traitement de ce cancer agressif pourrait ne pas résider uniquement dans l'attaque directe de la tumeur, mais dans la perturbation des signaux nerveux mêmes qui lui permettent de survivre.