Host genetic control of gut fungal genera: genus-specific regulation of Malassezia, Saccharomyces and Aspergillus abundance, and overlap with autoimmune liver disease loci
这项研究表明，宿主遗传学对肠道真菌丰度具有属特异性的控制作用，并确定了优先候选位点和免疫通路（包括具有药物靶向性的 SYK 节点），这些位点和通路代表了肠道真菌组调节与自身免疫性肝病之间的潜在遗传交集。
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在人体肠道内，一个庞大且隐形的生态系统正蓬勃发展，其中栖息着数以万亿计的微观生物。虽然在关于肠道健康的讨论中，细菌往往占据了主角，但一小群真菌也同样在这个环境中安家。尽管这些真菌的数量远少于它们的细菌邻居，但它们与肠粘膜以及守护它的免疫系统有着直接的相互作用。科学家早已知道，当人患病时，这些微生物的构成会发生变化，但一个根本性的问题一直悬而未决：是疾病导致了真菌的变化，还是一个人的遗传基因决定了其对疾病的易感性以及携带的真菌类型？为了回答这个问题，研究人员转向了宿主的 DNA。正如遗传学可以决定眼睛的颜色或身高一样，它也可以塑造我们体内的微生物世界。这项研究聚焦于一类特定的肝脏疾病，即身体的免疫系统错误地攻击胆管，这种状况被称为自身免疫性肝病。通过将患有这些疾病的人群的遗传蓝图与具有不同真菌特征的人群的遗传蓝图进行对比，科学家们可以追踪是否是相同的遗传指令在同时操控着真菌和疾病。
一个研究小组致力于通过检查数千人的 DNA 来绘制这些隐藏的联系图谱。他们重点研究了三种常见的肠道真菌：Malassezia（马拉斯เซีย菌）、Saccharomyces（酿酒酵母）和 Aspergillus（曲霉菌）。这些不仅仅是随机的名字；它们代表了人类肠道中生活的不同真菌类别，其中前两者属于酵母菌，而第三种是霉菌。科学家还观察了三种不同的自身免疫性肝病：原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎。通过分析超过 7,000 人的真菌遗传数据和数万人的肝病遗传数据，他们试图寻找人类基因组中控制这些真菌丰度的特定位置，以及这些位置是否也会增加患肝病的风险。其目标是观察真菌的遗传规则与肝病的规则是否存在重叠，从而暗示是否存在共同的生物学原因。
调查显示，人体并非以相同的方式控制所有的真菌。遗传影响对真菌类型具有高度的特异性。对于两种酵母菌——Malassezia 和 Saccharomyces，研究人员发现了强烈的遗传信号，识别出了数十个调节这些真菌在肠道中生存数量的特定基因。然而，对于霉菌 Aspergillus，其遗传控制力非常微弱，以至于在当前数据中无法被检测到。这种区别至关重要，因为它表明人体与肠道真菌之间的遗传关系并非一条笼统的规则，而是一种精确的、针对特定属种的相互作用。此外，涉及这两种酵母菌的基因指向了不同的生物过程：控制 Malassezia 的基因与细胞处理内部物质和处理蛋白质有关，而 Saccharomyces 的基因则与身体如何将免疫细胞招募到特定区域有关。这表明，人体通过完全不同的生物机制来管理这两种酵母菌。
当研究人员将注意力转向肝脏疾病时，他们发现了一个以免疫系统为中心的清晰遗传模式。这些疾病与涉及人体适应性免疫反应（即免疫系统中学习识别特定威胁的部分）的基因密切相关。有趣的是，没有任何一种真菌显示出与主要的 HLA 免疫区域（这是这些肝病的主要驱动因素）存在强烈的遗传联系。这表明，虽然真菌和肝脏疾病都受遗传影响，但它们在免疫景观的不同部分运作。真菌由人体的先天性、内部处理系统管理，而肝脏疾病则是由适应性免疫系统的特定靶向机制驱动的。
尽管存在这些差异，研究确实发现了一些基因组上的特定位置，在这些位置上，真菌和肝脏疾病的遗传信号非常接近。研究人员确定了两个极具前景的候选者。一个位于 4 号染色体上的位置显示出强烈的匹配，其中一个单一的遗传变异似乎同时影响了 Malassezia 的丰度和原发性硬化性胆管炎的风险。另一个位于 11 号染色体上的位置则与一个名为 AIP 的基因相关，该基因有助于调节人体对环境化合物的反应，而该区域也显示出与肝脏疾病的联系。虽然这些重叠的统计证据尚不足以证明它们是由完全相同的遗传变化引起的，但它们为未来的研究提供了一个具体的起点。研究还强调了一个潜在的药物靶点：一种参与识别真菌的蛋白质，称为 SYK。目前已有用于其他疾病的阻断该蛋白质的药物获批，这暗示了未来治疗的一种可能路径，尽管其对肝脏疾病的有效性尚未经过测试。
研究结果描绘了一幅复杂的图景：人体的遗传学扮演着一种“过滤器”的角色，以针对每种真菌类型的方式来塑造肠道中的真菌群落。虽然这项研究并未证明这些真菌会导致这些肝脏疾病，但它证明了相同的遗传因素可以同时影响两者。这种共享的遗传基础为理解为什么有些人会发展出这些疾病提供了一种新途径。研究人员强调，这些结果是“可能性的地图”而非“终点”。这些被识别出的遗传位置和通路现在已准备好在实验室中进行进一步测试，以观察它们在真实生物系统中的功能。通过将搜索范围缩小到特定的基因和免疫通路，这项工作为理解我们基因、肠道真菌与免疫健康之间错综复杂的舞蹈提供了更清晰的方向。
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