Host genetic control of gut fungal genera: genus-specific regulation of Malassezia, Saccharomyces and Aspergillus abundance, and overlap with autoimmune liver disease loci
이 연구는 숙주 유전학이 장내 곰팡이 균류의 풍부도에 대해 속(genus) 특이적인 조절력을 행사한다는 것을 입증하며, 장내 마이코바이옴(mycobiome) 조절과 자가면역성 간 질환 사이의 잠재적인 유전적 교차점을 나타내는, 약물로 표적 가능한 SYK 노드를 포함한 우선순위 후보 로커스(loci) 및 면역 경로를 식별한다.
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인간의 장 내부에는 수조 개의 미생물이 서식하는 거대하고 보이지 않는 생태계가 번성하고 있습니다. 장 건강에 관한 논의에서는 흔히 박테리아가 주목을 받지만, 이 환경에는 더 작은 규모의 균류 공동체 또한 서식하고 있습니다. 이 균류들은 박테리아 이웃들에 비하면 숫자는 훨씬 적지만, 장 점막 및 이를 방어하는 면역 체계와 직접적으로 상호작용합니다. 과학자들은 질병이 발생했을 때 이러한 미생물의 구성이 변한다는 사실을 오래전부터 알고 있었으나, 한 가지 근본적인 질문은 해결되지 않은 채 남아 있었습니다. 즉, 질병이 균류의 변화를 일으키는 것인가, 아니면 사람의 유전적 구성이 질병에 대한 취약성과 그 사람이 보유한 균류의 유형을 모두 결정하는 것인가 하는 점입니다. 이를 알아내기 위해 연구자들은 숙주의 DNA를 살핍니다. 유전자가 눈 색깔이나 키를 결정할 수 있는 것처럼, 우리 몸 내부의 미생물 세계도 형성할 수 있기 때문입니다. 본 연구는 신체의 면역 체계가 담관을 실수로 공격하는 상태인 자가면역성 간 질환으로 알려진 특정 간 질환 그룹에 초점을 맞춥니다. 과학자들은 이러한 질환을 가진 사람들의 유전적 청사진과 서로 다른 균류 프로필을 가진 사람들의 유전적 청사진을 비교함으로써, 동일한 유전적 지침이 균류와 질병 모두를 조종하는 실질적인 동력이 되는지를 추적할 수 있습니다.
연구팀은 수천 명의 DNA를 조사하여 이러한 숨겨в진 연결 고리를 지도화하기 위해 나섰습니다. 그들은 세 가지 흔한 장내 균류인 Malassezia, Saccharomyces, Aspergillus에 집중했습니다. 이들은 단순한 이름이 아니라 인간의 장에 서식하는 서로 다른 균류 그룹을 나타내며, 앞의 두 가지는 효모이고 세 번째는 곰팡이입니다. 과학자들은 또한 세 가지 뚜렷한 자가면역성 간 질환인 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 그리고 자가면역성 간염을 살펴보았습니다. 7,000명 이상의 인원을 대상으로 한 균류의 유전 데이터와 수만 명을 대상으로 한 간 질환 데이터를 분석함으로써, 그들은 이 균류들의 풍부함을 조절하는 인간 게놈 상의 특정 위치와 해당 위치가 간 질환의 위험도 또한 높이는지 여부를 찾고자 했습니다. 목표는 균류의 유전적 규칙과 간 질환의 규칙이 겹치는지 확인하여, 공유된 생물학적 원인을 시사하는지를 보는 것이었습니다.
조사 결과, 인체는 모든 균류를 동일한 방식으로 제어하지 않는다는 것이 밝혀졌습니다. 유전적 영향은 균류의 유형에 따라 매우 구체적이었습니다. 두 종류의 효모인 Malassezia와 Saccharomyces의 경우, 연구진은 이 효모들이 장 내에 얼마나 많이 서식하는지를 조절하는 수십 개의 특정 유전자를 식별하며 강력한 유전적 신호를 발견했습니다. 그러나 곰팡이인 Aspergillus의 경우, 현재의 데이터로는 감지할 수 없을 정도로 유전적 제어가 매우 약했습니다. 이러한 차이는 매우 중요한데, 이는 체내의 유전적 관계가 포괄적인 규칙이 아니라 속(genus) 단위의 정밀한 상호작용임을 보여주기 때문입니다. 더욱이, 두 효모에 관여하는 유전자들은 서로 다른 생물학적 과정을 가리켰습니다. Malassezia를 조절하는 유전자는 세포가 내부 물질을 처리하고 단백질을 가공하는 방식과 관련이 있었던 반면, Saccharomyces를 위한 유전자는 신체가 특정 구역으로 면역 세포를 모집하는 방식과 연관되어 있었습니다. 이는 우리 몸이 이 두 효모를 완전히 다른 생물학적 메커니즘을 통해 관리하고 있음을 시사합니다.
연구진이 간 질환으로 관심을 돌렸을 때, 그들은 면역 체계를 중심으로 한 명확한 유전적 패턴을 발견했습니다. 이 질환들은 신체가 특정 위협을 인식하도록 학습하는 부분인 적응 면로 반응과 관련된 유전자들과 강력하게 연결되어 있었습니다. 흥ari롭게도, 어떤 균류도 이 간 질환들의 주요 동력인 HLA라고 알려진 주요 면역 영역과 강한 유전적 연결성을 보이지 않았습니다. 이는 균류와 간 질환이 모두 유전적 영향을 받지만, 서로 다른 면역 지형에서 작동하고 있음을 나타냅니다. 즉, 균류는 신체의 선천적이고 내부적인 처리 시스템에 의해 관리되는 반면, 간 질환은 적응 면역 체계의 특정한 표적 지정 메커니즘에 의해 유발됩니다.
이러한 차이점에도 불구하고, 연구는 균류와 간 질환의 유전적 신호가 서로 근접한 몇몇 특정 게놈 위치를 찾아냈습니다. 연구진은 두 가지 유망한 후보를 식별했습니다. 4번 염색체의 한 위치는 단일 유전 변이가 Malassezia의 풍부함과 원발성 경화성 담관염의 위험 모두에 영향을 미치는 강력한 일치를 보였습니다. 또 다른 11번 염색체의 위치는 신체가 환경 화합물에 반응하는 것을 돕는 AIP라는 유전자와 연결되어 있었으며, 이 영역 또한 간 질환과 연관성을 보였습니다. 이러한 중첩에 대한 통계적 증거가 정확히 동일한 유전적 변화에 의해 발생한다고 증명할 만큼 강력하지는 않았지만, 이는 향후 연구를 위한 구체적인 출발점을 제공합니다. 연구는 또한 잠재적인 약물 표적으로서 균류를 인식하는 데 관여하는 SYK라는 단백질을 강조했습니다. 이 단백질을 차단하는 기존 약물이 이미 다른 질환에 대해 승인되어 있어, 비록 간 질환에 대한 효과는 아직 검증되지 않았으나 미래 치료를 위한 가능한 경로를 제시합니다.
이 연구 결과는 인체의 유전자가 필터 역할을 하여, 각 균류의 유형에 따라 장내 균류 공동체를 형성하는 복잡한 관계를 그려냅니다. 연구는 이 균류들이 간 질환을 유발한다는 것을 입증하지는 못했지만, 동일한 유전적 요인이 두 가지 모두에 영향을 미칠 수 있다는 것을 보여주었습니다. 이러한 공유된 유전적 토대는 왜 일부 사람들이 이러한 질환을 앓게 되는지를 이해하는 새로운 방법을 제공합니다. 연구진은 이러한 결과가 최종 목적지가 아닌 가능성의 지도임을 강조합니다. 식별된 유전적 위치와 경로는 이제 실제 생물학적 시스템에서 어떻게 기능하는지 실험실에서 추가 테스트를 거칠 준비가 되어 있습니다. 특정 유전자와 면역 경로로 탐색 범위를 좁힘으로써, 이 작업은 우리의 유전자, 장내 균류, 그리고 면역 건강 사이의 복잡한 춤을 이해하는 데 더 명확한 방향을 제시합니다.
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