Growth differentiation factor 15 is associated with diabetic kidney disease severity and attenuates ferroptosis-related injury and inflammation in renal tubular epithelial cells
本研究表明，尽管循环生长分化因子15（GDF15）水平升高与糖尿病肾脏疾病的严重程度相关，但它通过减轻糖脂毒性诱导的铁死亡和炎症，在肾小管上皮细胞中发挥着保护作用。
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糖尿病是一种身体难以管理糖分的疾病，随着时间的推移，过多的糖分会损伤肾脏内部脆弱的过滤器。虽然医生通常关注肾脏的过滤单元，但运送尿液的微小管道也正遭受着持续的攻击。当这些管道暴露在高糖和高脂肪水平下时，它们会遭受一种特定的细胞损伤，即细胞内部的铁会导致细胞自身的脂肪发生“生锈”和腐烂，从而导致细胞死亡。这种被称为“铁死亡”（ferroptosis）的过程，就像一种缓慢的内部腐蚀，削弱了肾脏的功能。与此同时，身体的免疫系统往往会做出反应并引发炎症，使损伤进一步恶化。科学家们长期以来一直在寻找血液中的信号，以告知他们这种损伤的严重程度，其中一种信号就是一种名为生长分化因子 15（growth differentiation factor 15）的蛋白质，人们注意到这种蛋白质在肾脏出现问题的患者体内水平上升。然而，这种上升的信号究竟仅仅是损伤的警报器，还是蛋白质本身正在试图帮助细胞生存，一直是一个谜。
一个研究小组致力于通过观察人类患者和实验室中的肾脏细胞来解开这个谜团。他们收集了三组人的血液样本：健康个体、患有 2 型糖尿病但尚未出现肾脏疾病的人，以及患有糖尿病且已经遭受严重肾脏损伤的人。当他们在这些样本中测量这种保护性蛋白质的水平时，发现了一个清晰的模式。蛋白质水平在健康组中最低，在患有糖尿病但无肾脏损伤的组别中较高，而在严重肾病组中最高。血液中这种蛋白质的含量随着肾衰竭程度的加重而上升或下降。它也与人体对抗脂肪生锈的自然防御机制呈反向变动，并与炎症和铁失衡的指标呈同向变动。这表明该蛋白质与肾脏的状态密切相关，但由于这项研究仅观察了单一时间点，因此尚不能证明该蛋白质是在造成伤害还是在试图修复损伤。
为了找到答案，研究人员转向了在培养皿中培养的人类肾脏细胞模型。他们将这些细胞暴露在一种高糖高脂肪的混合物中，以模拟糖尿病人体内的恶劣环境。正如预期的那样，细胞开始表现出“生锈”损伤的迹象，其内部铁水平上升，而保护性抗氧化剂下降。与此同时，细胞开始产生更多的这种保护性蛋白质。随后，研究人员进行了一项精细的实验：他们利用基因工具要么从细胞中移除该蛋白质，要么强迫细胞制造过量的该蛋白质。当他们移除该蛋白质时，细胞在糖和脂肪混合物的攻击下遭受了更严重的损伤；铁水平大幅飙升，保护性抗氧化剂消失得更快，细胞也更容易死亡。相反，当他们强迫细胞产生额外的蛋白质时，细胞变得更有韧性。额外的蛋白质有助于控制铁水平，保留抗氧化剂，并减少通常随此类损伤而来的炎症。
研究还揭示了该蛋白质是如何实现这种保护作用的。它似乎是通过调节细胞处理铁的方式以及平息往往会加剧细胞死亡的炎症信号来发挥作用的。当该蛋白质缺失时，细胞失去了安全储存铁的能力，并被有毒的生锈过程所压倒。当该蛋白质存在时，它帮助细胞维持平衡，防止铁导致致命的腐蚀。研究人员还使用了一种已知的、能阻止这种生锈过程的化学物质来证实他们的发现。当他们将这种化学物质添加到缺失该保护性蛋白质的细胞中时，它帮助细胞存活了下来，这证明了由缺乏该蛋白质所导致的损伤确实是由这种生锈机制驱动的。
这些发现表明，在患者身上看到的蛋白质水平上升，很可能是身体正在试图抵抗损伤的迹象，而不是问题本身的原因。该蛋白质似乎充当了一个盾牌，帮助肾脏细胞抵御糖尿病特征性的高糖高脂肪毒性混合物。虽然这项研究尚未证明给患者使用这种蛋白质就能治愈肾脏病，但它提供了强有力的证据，证明该蛋白质发挥着至关重要的保护作用。这项研究强调了一种复杂的关系，即身体的压力反应试图限制细胞生锈和炎症的蔓延。通过了解这种蛋白质如何通过保持铁水平稳定和降低炎症来发挥作用，科学家们或许有一天能找到保护肾脏免受糖尿病缓慢破坏性影响的新方法。
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