Growth differentiation factor 15 is associated with diabetic kidney disease severity and attenuates ferroptosis-related injury and inflammation in renal tubular epithelial cells
본 연구는 혈중 성장분화인자 15(GDF15)의 수치 상승이 당뇨병성 신장 질환의 중증도와 관련이 있는 한편, 글루코리포톡시시티(glucolipotoxicity)로 유발된 페로토시스 및 염증을 완화함으로써 신세뇨관 상피세포에서 보호 역할을 수행한다는 것을 입증한다.
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당뇨병은 신체가 당을 관리하는 데 어려움을 겪는 질환이며, 시간이 흐름에 따라 이 과도한 당분은 신장 내부의 섬세한 필터들을 손상시킬 수 있습니다. 의사들이 종종 신장의 여과 단위에 집중하곤 하지만, 소변을 운반하는 미세한 관들 또한 끊임없는 공격을 받습니다. 이 관들이 높은 당분과 높은 지방 수치에 노출되면, 세포 내부의 철분이 세포 자체의 지방을 녹슬고 부패하게 만들어 세포 사멸로 이어지는 특정한 종류의 세포 손상을 입을 수 있습니다. 페로토시스(ferroptosis)라고 알려진 이 과정은 신장의 기능을 약화시키는 느린 내부 부식과 같습니다. 동시에, 신체의 면역 체계는 종종 이에 반응하여 활성화되며, 염증을 일으켜 손상을 악화시킵니다. 과학자들은 이 손상의 심각도를 알려줄 수 있는 혈액 내 신호를 오랫동안 찾아왔으며, 성장 차별 인자 15(growth differentiation factor 15)라고 불리는 단백질이 신장 문제 환자들에게서 높아지는 것이 관찰되었습니다. 그러나 이 높아지는 신호가 단순히 손상에 대한 경고 사이렌인지, 아니면 단백질 자체가 세포의 생존을 돕기 위해 노력하는 것인지는 여전히 미스터리로 남아 있었습니다.
연구팀은 인간 환자와 실험실에서 배양된 신장 세포를 모두 조사함으로써 이 수수께끼를 풀기 위해 나섰습니다. 그들은 세 그룹의 사람들로부터 혈액 샘 샘플을 수집했습니다: 건강한 개인, 아직 신장 질환이 발생하지 않은 제2형 당뇨병 환자, 그리고 이미 상당한 신장 손상을 입은 당뇨병 환자입니다. 이 샘플들에서 보호 단백질의 수치를 측정했을 때, 그들은 명확한 패턴을 발견했습니다. 단백질 수치는 건강한 그룹에서 가장 낮았고, 신장 손상이 없는 당뇨병 그룹에서는 더 높았으며, 심각한 신장 질환이 있는 그룹에서는 가장 높았습니다. 혈중 이 단백질의 양은 신장 기능이 얼마나 나빠지는지에 따라 함께 오르내렸습니다. 또한, 이는 지방의 부식을 막는 신체의 자연적인 방어 기제와는 반대 방향으로 움직였고, 염증 지표와는 같은 방향으로 움직였습니다. 이는 해당 단백질이 신장의 상태와 깊게 연결되어 있음을 시사했지만, 연구가 단일 시점만을 관찰했기 때문에 이 단백질이 해를 끼치는 원인인지 아니면 고치려고 노력하는 것인지는 아직 증명할 수 없었습니다.
답을 찾기 위해 연구진은 접시 위에서 배양된 인간 신장 세포 모델을 활용했습니다. 그들은 당뇨병 환자의 체내와 유사한 가혹한 환경을 모방하기 위해 세포들을 고당분 및 고지방 혼합물에 노출시켰습니다. 예상대로, 세포들은 내부 철 수치가 상승하고 보호 항산화제가 감소하며 '녹스는 손상'의 징후를 보이기 시작했습니다. 동시에, 세포들은 보호 단백질을 더 많이 생성하기 시작했습니다. 연구진은 정교한 실험을 수행했습니다. 유전적 도구를 사용하여 세포에서 이 단백질을 제거하거나, 반대로 세포가 이 단백질을 너무 많이 만들도록 강제했습니다. 단백질을 제거했을 때, 세포들은 당분과 지방 혼합물로부터 훨씬 더 심한 손상을 입었습니다; 철 수치가 더 높게 치솟았고, 보호 항산화제는 더 빠르게 사라졌으며, 세포들은 더 쉽게 죽었습니다. 반대로, 세포가 이 단백질을 추가로 생산하도록 강제했을 때, 세포들은 훨씬 더 탄력성을 갖게 되었습니다. 추가된 단백질은 철 수치를 억제하고, 항산화제를 보존하며, 이러한 유형의 부상 후에 흔히 뒤따르는 염증을 줄여주었습니다.
또한 이 연구는 해당 단백질이 어떻게 보호 효과를 달성하는지를 밝혀냈습니다. 이 단백질은 세포가 철을 다루는 방식을 조절하고, 세포 사멸을 악화시키는 경우가 많은 염증 신호를 진정시킴으로써 작용하는 것으로 보였습니다. 단백질이 없을 때, 세포들은 철을 안전하게 저장하는 능력을 잃고 독성 부식 과정에 압도되었습니다. 반면 단백질이 존재할 때, 이는 세포가 균형을 유지하도록 도와 철이 치명적인 부식을 일으키는 것을 방지했습니다. 연구진은 또한 이 부식 과정을 멈추는 것으로 알려진 화학 물질을 사용하여 자신들의 발견을 확인했습니다. 단백질이 부족한 세포에 이 화학 물질을 추가했을 때 세포가 생존하는 데 도움이 되었으며, 이는 단백질 결핍으로 인한 손상이 실제로 이 부식 메커니즘에 의해 유발되었음을 입증했습니다.
이러한 결과는 환자들에게서 보이는 단백질 수치의 상승이 문제가 되는 원인이라기보다, 신체가 손상에 맞서 싸우려는 신호일 가능성이 높음을 시사합니다. 이 단백질은 당뇨병의 특징인 당분과 지방의 독성 혼합물으로부터 신장 세포를 견뎌낼 수 있도록 돕는 방패 역할을 하는 것으로 보입니다. 비록 이 연구가 환자에게 이 단백질을 투여하는 것이 신장 질환을 치료할 수 있다는 것을 아직 입증하지는 못했지만, 이 단백질이 매우 중요한 보호 역할을 한다는 강력한 증거를 제공합니다. 이 연구는 신체의 스트레스 반응이 세포의 부식과 염증의 확산을 제한하려고 노력하는 복잡한 관계를 강조합니다. 과학자들이 이 단백질이 어떻게 철 수치를 안정시키고 염증을 낮게 유지하는지 이해함으로써, 언젠가 당뇨병의 느리고 파괴적인 영향으로부터 신장을 보호할 수 있는 새로운 방법을 찾을 수 있을 것입니다.
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