Carcinogen-induced DNA adducts amplify APOBEC mutagenesis through nucleotide excision repair

غالبًا ما يبدأ السرطان عندما تتعرض التعليمات الموجودة داخل خلايانا، والمكتوبة في الحمض النووي (DNA)، للارتباك. هذه الأخطاء، أو الطفرات، يمكن أن تنتج عن قوى خارجية مثل دخان التبغ أو عن خلل في الآليات الداخلية للجسم نفسه. لفترة طويلة، نظر العلماء إلى هذه المصادر المختلفة للتلف على أنها تعمل بشكل منفصل، مثل شخصين يطلون جدارًا بألوان مختلفة ولكن دون أن يخلطا فرشتيهما أبدًا. إذ تعمل مجموعة من الإنزيمات تُعرف باسم "APOBEC" كجهاز دفاع طبيعي يمكن أن يتسبب بالخطأ في تغيير الحمض النووي أثناء محاربة الفيروسات، تاركًا وراءه نمطًا محددًا من الأخطاء. أما مصدر التلف الآخر فيأتي من المواد المسرطنة في دخان التبغ، والتي تترك علامات كيميائية متميزة خاصة بها على الحمض النووي. وكانت الفكرة السائدة هي أن هذين العمليتين ببساطة تجمعان تأثيراتهما، لتشكلا مزيجًا من نوعين منفصلين من التلف.

يتحدى بحث جديد هذه الرؤية بإظهار أن هاتين القوتين يمكنهما في الواقع العمل معًا لجعل الأمور أسوأ بكثير. ركز الباحثون على مادة كيميائية محددة موجودة في دخان التبغ، تُسمى "4-نيتروكينولين 1-أوكسيد"، والتي تعمل كنموذج لكيفية إلحاق الدخان الضرر بالخلايا. واكتشفوا أنه عندما يهاجم هذا الكيميائي الحمض النووي، فإنه لا يكتفي فقط بإنشاء مجموعته الخاصة من الطفرات، بل إن الضرر الذي يسببه يحفز عملية إصلاح خلوية تؤدي بالخطأ إلى تعريض الحمض النووي لإنزيمات "APOBOEC". هذا التفاعل يجعل إنزيمات "APOBEC" تعمل فوق طاقتها، مما يؤدي إلى موجة هائلة من الطفرات التي لم تكن لتحدث لو عمل كل عامل بمفرده. ويشير هذا الاكتشاف إلى أن طريقة تطور السرطان ليست مجرد مجموع أجزاء مستقلة، بل هي تفاعل معقد حيث يعمل أحد أنواع التلف على تضخيم الآخر.

اختبر الباحثون هذه الفكرة عبر تعريض الخلايا للمادة الكيميائية المرتبطة بالتبغ ومراقبة كيفية حدوث الطفرات. ووجدوا أن التعرض للمادة الكيميائية لم يؤدِ إلى زيادة كبيرة في الطفرات المحددة التي تسببها المادة نفسها عادةً، بل زاد بشكل كبير من الطفرات التي تسببها إنزيمات "APOBEC". وفي تجارب على حيوانات حية، أدى هذا المزيج إلى ارتفاع ملحوظ في تطور سرطانات الفم. ويكمكم مفتاح هذا التضخم في كيفية محاولة الخلية إصلاح الضرر؛ فعندما تسبب المادة الكيميائية علامة ضخمة على شريط الحمض النووي، تستخدم الخلية نظام إصلاح لقص الجزء التالف، وتؤدي هذه العملية إلى ترك فجوة صغيرة ومؤقتة في شريط الحمض النووي، مما يخلق قطعة قصيرة من الحمض النووي أحادي السلسلة. وهذه الفجوة المكشوفة هي بالضبط ما تحتاجه إنزيمات "APOBEC" للالتصاق والبدء في تغيير الشفرة الوراثية.

ولفهم حجم هذا التأثير، نظر الفريق بدقة في أنماط الطفرات الجديدة، ووجدوا أن العديد من طفرات "APOBEC" تظهر في أزواج، متقاربة جدًا من بعضها البعض على شريط الحمض النووي، وغالبًا ضمن مسافة 32 وحدة بناء. وأطلق الباحثون على هذه الطفرات التوأم اسم "ديديما" (didyma)، وهي كلمة يونانية تعني "التوائم"، لتمييزها عن أنواع أخرى من الطفرات المتجمعة التي تبدو مختلفة. لم تكن هذه الطفرات التوأم عشوائية، بل ظهرت فقط عند وجود المادة الكيميائية، ونشاط إنزيم "APOBEC"، وعمل نظام الإصلاح الخلوي. وعندما قام الباحثون بمنع نظام الإصلاح أو إزالة الإنزيم، اختفت الطفرات التوأم، مما أكد أن عملية الإصلاح كانت الجسر الذي يربط بين الضرر الكيميائي ونشاط الإنزيم.

كما بحثت الدراسة في الأورام البشرية لمعرفة ما إذا كانت هذه الظاهرة تحدث لدى البشر في الواقع. ومن خلال تحليل الشفرة الوراثية لسرطانات الرئة والرأس والعنق، وجد الباحثون أن الأورام لدى المدخنين تحتوي على مستويات أعلى بكثير من هذه الطفرات التوأم مقارنة بالأورام لدى غير المدخنين. ولم يقتصر هذا النمط على السرطان فحسب، بل وُجد أيضًا في أنسجة الرئة الطبيعية لدى المدخنين، مما يشير إلى أن هذا التفاعل الخطير يبدأ مبكرًا، قبل وقت طويل من تشكل الورم. وتمتد هذه النتائج إلى ما وراء سرطانات مرتبطة بالتدخين، حيث رصد الباحثون أيضًا هذه الطفرات التوأم في أنواع أخرى من الأورام التي ليس لها علاقة واضحة بالتبغ.

يغير هذا العمل فهمنا لكيفية تشكيل جينومات السرطان بشكل جذري؛ فهو يوضح أن المسرطنات الخارجية والإنزيمات الداخلية لا تعمل جنبًا إلى جنب فحسب، بل يمكنها التفاعل بطريقة تضاعف الضرر. فالضرر الكيميائي الناتج عن الدخان يخلق الفتحة، ثم تندفع إنزيمات الدفاع في الجسم لارتكاب الخطأ. هذا التآزر يعني أن العدد الإجمالي للطفرات في الورم يمكن أن يكون أكبر بكما هو عليه في مجموع الأجزاء الفردية. ومن خلال تحديد هذه الآلية المحددة والتوقيع الفريد للطفرات التوأم الذي تتركه، توفر الدراسة صورة أوضح لكيفية قيام العوامل البيئية باختطاف العمليات الخلوية الطبيعية لدفع تطور السرطان. وتشير النتائج إلى أن الرحلة من خلية سليمة إلى ورم تتضمن حوارًا ديناميكيًا بين التهديدات الخارجية والدفاعات الداخلية، حيث يمكن للاستجابة لأحد التهديدات أن تغذي تهديدًا آخر عن غير قصد.