Carcinogen-induced DNA adducts amplify APOBEC mutagenesis through nucleotide excision repair
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि कार्सिनोजेन-प्रेरित डीएनए एडक्ट्स (DNA adducts) न्यूक्लियोटाइड एक्साइज रिपेयर (nucleotide excision repair) के माध्यम से एंडोजेनस APOBEC उत्परिवर्तन (mutagenesis) को बढ़ाते हैं, जो एक सहक्रियात्मक तंत्र (synergistic mechanism) बनाता है जो विशिष्ट "डिडिमा" (didyma) उत्परिवर्तन युग्मों को उत्पन्न करता है और कैंसर के विकास को त्वरित करता है, विशेष रूप से धूम्रपान करने वालों में।
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कैंसर अक्सर तब शुरू होता है जब हमारी कोशिकाओं के भीतर के निर्देश, जो डीएनए में लिखे होते हैं, उलझ या बिगड़ जाते हैं। ये त्रुटियाँ, या उत्परिवर्तन (म्यूटेशन), तंबाकू के धुएं जैसे बाहरी बलों के कारण या शरीर की अपनी आंतरिक मशीनरी के खराब होने के कारण हो सकते हैं। लंबे समय तक, वैज्ञानिकों ने इन विभिन्न स्रोतों को अलग-अलग कार्य करने वाले माना है, जैसे दो लोग अलग-अलग रंगों से दीवार पेंट कर रहे हों लेकिन अपने ब्रश कभी आपस में न मिलाएँ। एंजाइमों का एक समूह, जिसे APOBEC के रूप में जाना जाता है, एक प्राकृतिक रक्षा प्रणाली के रूप में कार्य करता है जो वायरस से लड़ते समय अनजाने में डीएनए को उत्परिवर्तित कर सकता है, जिससे त्रुटियों का एक विशिष्ट पैटर्न पीछे रह जाता है। क्षति का एक अन्य स्रोत तंबाकू के धुएं में मौजूद कार्सिनोजेन्स (कैंसर पैदा करने वाले तत्व) से आता है, जो डीएनए पर अपने विशिष्ट रासायनिक निशान छोड़ते हैं। प्रचलित विचार यह था कि ये दोनों प्रक्रियाएं बस अपने प्रभावों को जोड़ देती हैं, जिससे दो अलग प्रकार की क्षति का मिश्रण बनता है।
एक नया अध्ययन इस दृष्टिकोण को चुनौती देता है और यह दिखाता है कि ये दो बल वास्तव में चीजों को बहुत बदतर बनाने के लिए मिलकर काम कर सकते हैं। शोधकर्ताओं ने तंबाकू के धुएं में पाए जाने वाले एक विशिष्ट रसायन पर ध्यान केंद्रित किया, जिसे 4-नाइट्रोक्विनोलिन 1-ऑक्साइड कहा जाता है, जो इस बात के मॉडल के रूप में कार्य करता है कि धुआं कोशिकाओं को कैसे नुकसान पहुँचाता है। उन्होंने पाया कि जब यह रसायन डीएनए पर हमला करता है, तो यह केवल अपना सेट उत्परिवर्तन ही नहीं बनाता। इसके बजाय, यह जो क्षति पहुंचाता है, वह एक कोशिकीय मरम्मत प्रक्रिया को सक्रिय करता है जो अनजाने में डीएनए को APOBEC एंजाइमों के संपर्क में ला देती है। यह परस्पर क्रिया APOBEC एंजाइमों को अत्यधिक सक्रिय कर देती है, जिससे उत्परिवर्तनों का एक बड़ा उछाल पैदा होता जो तब नहीं होता यदि ये दोनों कारक अकेले कार्य करते। यह निष्कर्ष बताता है कि कैंसर कैसे विकसित होता है, यह केवल स्वतंत्र भागों का योग नहीं है, बल्कि एक जटिल अंतःक्रिया है जहाँ एक प्रकार की क्षति दूसरे को बढ़ा देती है।
शोधकर्ताओं ने इस विचार का परीक्षण करने के लिए कोशिकाओं को तंबाकू से संबंधित रसायन के संपर्क में रखा और देखा कि उत्परिवर्तन कैसे विकसित होते हैं। उन्होंने पाया कि रसायन के संपर्क में आने से उस विशिष्ट उत्परिवर्तन में उल्लेखनीय वृद्धि नहीं हुई जो आमतौर पर रसायन के कारण होता है। इसके बजाय, इसने APOBEC एंजाइमों द्वारा किए जाने वाले उत्परिवर्तनों में नाटकीय रूप से वृद्धि की। जीवित जानवरों के साथ प्रयोगों में, इस संयोजन से मौखिक कैंसर के विकास में महत्वपूर्ण वृद्धि हुई। इस प्रवर्धन की कुंजी इस बात में निहित है कि कोशिका क्षति को कैसे ठीक करने की कोशिश करती है। जब रसायन डीएनए स्ट्रैंड पर एक भारी निशान बनाता है, तो कोशिका क्षतिग्रस्त हिस्से को काटकर बाहर निकालने के लिए एक मरम्मत प्रणाली का उपयोग करती है। यह प्रक्रिया डीएनए स्ट्रैंड में एक छोटा, अस्थायी अंतराल छोड़ देती है, जिससे सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए का एक छोटा टुकड़ा बन जाता है। यह उजागर अंतराल बिल्कुल वही है जिसकी आवश्यकता APOBEC एंजाइमों को जुड़ने और जेनेटिक कोड को उत्परिवर्तित करने के लिए होती है।
इस प्रभाव के पैमाने को समझने के लिए, टीम ने नए उत्परिवर्तनों के पैटर्न को करीब से देखा। उन्होंने पाया कि कई APOBEC उत्परिवर्तन जोड़ों में दिखाई देते हैं, जो डीएनए स्ट्रैंड पर एक-दूसरे के बहुत करीब स्थित होते हैं, अक्सर 32 बिल्डिंग ब्लॉक्स की दूरी के भीतर। शोधकर्ताओं ने इन जुड़वां उत्परिवर्तनों को "डिडिमा" (didyma) नाम दिया, जो एक ग्रीक शब्द है जिसका अर्थ जुड़वा है, ताकि उन्हें अन्य प्रकार के क्लस्टर्ड उत्परिवर्तनों से अलग किया जा सके जो अलग दिखते हैं। ये जुड़वां उत्परिवर्तन यादृच्छिक नहीं थे; वे केवल तभी दिखाई दिए जब रसायन मौजूद था, APOBEC एंजाइम सक्रिय था, और कोशिकीय मरम्मत प्रणाली काम कर रही थी। जब शोधकर्ताओं ने मरम्मत प्रणाली को बाधित किया या एंजाइम को हटा दिया, तो जुड़वां उत्परिवर्तन गायब हो गए। इससे पुष्टि हुई कि मरम्मत प्रक्रिया ही वह सेतु थी जिसने रासायनिक क्षति को एंजाइम की गतिविधि से जोड़ा।
अध्ययन ने मानव ट्यूमर को भी देखा कि क्या यह घटना वास्तविक लोगों में भी होती है। फेफड़ों और सिर एवं गर्दन के कैंसर के जेनेटिक कोड का विश्लेषण करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि धूम्रपान करने वालों के ट्यूमर में गैर-धूम्रपान करने वालों की तुलना में इन जुड़वां उत्परिवर्तनों का स्तर बहुत अधिक था। यह पैटर्न केवल कैंसर तक सीमित नहीं था; यह धूम्रपान करने वालों के सामान्य फेफड़ों के ऊतकों में भी पाया गया, जो बताता है कि यह खतरनाक अंतःक्रिया ट्यूमर बनने से बहुत पहले ही शुरू हो जाती है। ये निष्कर्ष धूम्रपान से संबंधित कैंसर से परे भी विस्तृत हैं, क्योंकि शोधकर्ताओं ने इन जुड़वां उत्परिवर्तनों को अन्य प्रकार के ट्यूमर में भी देखा जिनका तंबाकू से कोई स्पष्ट संबंध नहीं है।
यह कार्य कैंसर जीनोम के निर्माण की समझ को मौलिक रूप से बदल देता है। यह दिखाता है कि बाहरी कार्सिनोजेन्स और आंतरिक एंजाइम केवल एक साथ नहीं चलते; वे एक ऐसी अंतःक्रिया कर सकते हैं जो क्षति को कई गुना बढ़ा देती है। धुएं से होने वाली रासायनिक क्षति वह द्वार खोलती है, और शरीर के अपने रक्षा एंजाइम गलती करने के लिए झपट पड़ते हैं। यह तालमेल (सिनर्जी) का अर्थ है कि एक ट्यूमर में कुल उत्परिवर्तनों की संख्या व्यक्तिगत भागों के योग से कहीं अधिक हो सकती है। इस विशिष्ट तंत्र और इसके द्वारा छोड़े गए अद्वितीय जुड़वां-उत्परिवर्तन हस्ताक्षर की पहचान करके, यह अध्ययन इस बात की स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि कैसे पर्यावरणीय कारक कैंसर के विकास को चलाने के लिए सामान्य कोशिकीय प्रक्रियाओं का अपहरण कर लेते हैं। परिणाम संकेत देते हैं कि एक स्वस्थ कोशिका से ट्यूमर तक की यात्रा बाहरी खतरों और आंतरिक रक्षा प्रणालियों के बीच एक गतिशील संवाद है, जहाँ एक खतरे के प्रति प्रतिक्रिया अनजाने में दूसरे को ईंधन दे सकती है।
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